Résumé
La carbamazépine est connue pour produire l’effet secondaire de l’euphorie. En tant que tel, il se prête à être une drogue d’abus, en particulier dans la population adolescente. Cette étude rétrospective a évalué l’abus de carbamazépine, l’évolution du traitement et la morbidité associée chez les adolescents chinois. La dose médiane de carbamazépine entraînant un surdosage était de 2 000 mg (800 à 5 000). Les patients provenaient en grande partie de zones marginales urbaines et rurales (76,47 %, 52.94%) avec des résultats scolaires dans le dernier 1/3 et (52,94%) sans surveillance par les parents. 35,29% ont éprouvé un sentiment évident d’euphorie. Tous les patients présentaient des symptômes du système nerveux, 6 (35,29%) cas ont développé un coma (GCS < 8) et 5 (29,41%) cas ont présenté des convulsions. Quatre cas ont été traités par hémodialyse. Le taux d’incidence chez les jeunes patients ayant une utilisation répétée de carbamazépine et sans la supervision des parents était plus élevé que chez les nouveaux utilisateurs (5/7 contre 4/10), mais la différence n’était pas significative. La dose toxique des utilisateurs récidivistes était de 3428 ± 1035 mg, significativement plus élevée que celle de 1470 ± 646 mg chez les nouveaux utilisateurs (). La carbamazépine peut produire un sentiment d’euphorie, ce qui est plus susceptible d’entraîner son abus et son surdosage chez les adolescents. Prévenir l’abus de carbamazépine et le surdosage sera essentiel pour éduquer les adolescents à risque et prévenir les morbidités associées à l’avenir.
1. Introduction
La carbamazépine est souvent utilisée pour le traitement des troubles épileptiques et des douleurs neuropathiques. Il est utilisé hors étiquette comme traitement de deuxième intention pour le trouble bipolaire et en association avec un antipsychotique lorsque le traitement par un antipsychotique conventionnel seul a échoué. La carbamazépine, en tant que médicament tricyclique, peut produire une sensation d’euphorie. Ceci est généralement noté comme un effet secondaire d’une utilisation à long terme, comme on le voit dans les rapports individuels. Cependant, les experts ont souligné avec vigilance dans certains rapports de cas que son potentiel d’abus pouvait être provoqué par l’effet euphorique de la drogue.
La consommation de substances chez les adolescents est un problème de santé publique important. Des recherches antérieures ont identifié l’adolescence comme la période de pointe pour le début de la consommation de substances, une épidémie qui impose d’importants fardeaux pour la santé dans ce groupe d’âge. La consommation de substances évolue souvent vers l’abus, et chez les adolescents, cela peut impliquer le tabac, l’alcool et / ou les drogues illicites (par exemple, le cannabis, les stimulants de type amphétamine, la cocaïne, les opioïdes et de nouvelles substances psychoactives ou des substances dites légales). Il est bien admis que l’abus de tabac et d’alcool se produit sur tous les continents et dans tous les pays à des degrés divers. Alors que l’abus de drogues est fréquemment signalé dans les pays d’Afrique du Sud, d’Amérique et d’Europe du Nord, il y a peu de rapports dans d’autres régions du monde, peut-être en raison du manque de données ou d’études pertinentes.
La consommation de substances chez les adolescents chinois est rarement signalée. De plus, on sait peu de choses sur l’utilisation de la carbamazépine chez les adolescents qui ont évolué vers un abus et / ou un surdosage. Ainsi, l’objectif de la présente étude était de caractériser les schémas d’utilisation de la carbamazépine et les morbidités qui en résultent dans une population d’adolescents admis à l’unité de soins intensifs pédiatriques de l’Hôpital Shengjing de l’Université médicale de Chine. À notre connaissance, il s’agit de la première étude de ce type sur l’abus et le surdosage de carbamazépine. Nous avons analysé et résumé les données sociales ainsi que la prise en charge clinique de ces patients et souhaitons que cette étude puisse attirer les préoccupations concernant l’abus de carbamazépine de tous les milieux sociaux et fournir une aide pour le traitement clinique des patients atteints de toxicité de la carbamazépine.
1.1. Patients
Un examen rétrospectif de tous les patients adolescents disponibles admis à l’unité de soins intensifs pédiatriques avec surdosage en carbamazépine entre janvier 2015 et juillet 2016 à l’Hôpital de Shengjing, Université médicale de Chine a été effectué. Cette étude a été approuvée par le Comité d’éthique de la médecine de l’Hôpital Shengjing de l’Université médicale de Chine (2016PS288K). Les données cliniques ont été recueillies de manière à préserver la confidentialité des patients; les dossiers et les renseignements des patients ont été anonymisés et déidentifiés avant l’analyse.
Les critères diagnostiques de toxicité comprenaient (1) des antécédents d’utilisation de carbamazépine; (2) une concentration de carbamazépine dans le sang veineux ≥ 12 µg / ml telle qu’testée après l’admission; (3) des résultats cliniques de changement de conscience, d’état mental altéré ou de troubles du mouvement des membres; et / ou (4) une dépression respiratoire. Il n’y avait pas de critères d’exclusion.
2. Méthodes
Nous nous assurons que nos rapports manuscrits respectent les directives STROBE pour les rapports de cette étude observationnelle.
La concentration de carbamazépine dans le sang a été testée en utilisant le système TDxFLx (Abbott, États-Unis) de manière standard. Dans les deux heures suivant l’admission à l’hôpital, deux ml de sang veineux ont été prélevés sur chaque patient. Le test a été terminé dans les deux heures suivant la séparation du sérum.
Un formulaire de collecte de données a été utilisé pour obtenir des informations auprès des tuteurs légaux des patients, y compris les antécédents de naissance, les antécédents de croissance et de développement personnels, le statut matrimonial et économique des parents, le statut de tuteur, l’emplacement de l’école, les résultats scolaires et les antécédents médicaux des patients. Les patients ont été interrogés sur la raison de leur utilisation de carbamazépine, les sentiments après l’utilisation du médicament et le statut médicamenteux de pairs du quartier d’âge similaire. D’autres données cliniques ont été collectées par le personnel médical.
Une base de données a été établie à l’aide du logiciel Excel (2007) avec une double entrée des données cliniques suivantes: âge, sexe, adresse du domicile, évolution de la maladie, statut de tuteur, antécédents de consommation de substances, médicaments concomitants, concentration de médicaments dans le sang, principaux tests de laboratoire, évolution du traitement et pronostic.
2.1. Analyse statistique
L’analyse des données a été réalisée à l’aide du logiciel SPSS 13.0. Les variables discrètes ont été exprimées sous forme de dénombrements (pourcentages), et les variables continues ont été exprimées sous forme de moyennes ± écart-type (ET). Les différences dans les caractéristiques démographiques et cliniques des groupes de patients ont été évaluées à l’aide du test du chi carré pour les variables catégorielles. Les variables continues ont été analysées à l’aide du test de Student; a été considéré comme statistiquement significatif.
3. Résultats
3.1. Données démographiques
Le tableau 1 présente les caractéristiques descriptives de l’étude. Les patients (voir tableau supplémentaire S1) étaient âgés de 12 à 14 ans, la majorité des personnes étant des femmes (58,82%) et des zones périphériques urbaines et rurales (82,35 %). Tous les patients étaient des élèves de la 6e à la 7e année, avec 52.94 % () ayant un rendement scolaire au 33e centile ou moins. Au total, 52,94% () des patients n’ont pas été supervisés par leurs parents plus d’un an. Parmi eux, cinq vivaient chez leurs grands-parents parce que leurs parents étaient divorcés () ou travaillaient à l’étranger (). De plus, l’absence de surveillance parentale était due à l’inscription à l’internat () et il y a eu un cas dans lequel le père du patient a été emprisonné et leur mère a été perdue.
3.2. Consommation de substances
Tous les patients ont été admis à l’hôpital pour surdosage en carbamazépine. La dose médiane ingérée était de 2 000 mg (entre 800 et 5 000 mg) avec une dose de médicament ≤ 1 500 mg dans 4 cas. Le taux sanguin de carbamazépine le plus bas détecté dans les six heures suivant l’admission était de 15,34 µg / ml. La majorité des patients (70,59%) présentaient des taux sanguins de carbamazépine supérieurs à 20 µg/ml (limite supérieure surveillée dans notre hôpital). Les 17 cas ont été traités par un lavage gastrique complet dans les 1,5 heure suivant l’ingestion de carbamazépine. Les raisons autodéclarées de l’utilisation de carbamazépine comprenaient le fait d’être une « chose cool » associée à la loyauté personnelle (41,18%), une chose amusante (23.53%), un sentiment d’euphorie après un usage répété (23,53%) et un manque de désir d’aller à l’école (11,76%). De tous les patients, 41,18% ont utilisé le médicament deux fois ou plus. En ce qui concerne les autres facteurs importants, 35,29% ont ressenti un sentiment conscient d’euphorie, 11,76 % ont consommé de la méthadone, 11,76 % ont bu du coca-cola, 5,88 % ont eu des antécédents d’abus d’alcool et 5,88% () ont consommé de la méthadone et ont bu du coca-cola. Tous les patients avaient en moyenne 4 camarades de classe (de 2 à 10 camarades de classe) avec abus de carbamazépine (dose: 200-1 500 mg).
3.3. Manifestations cliniques
Les manifestations cliniques d’un surdosage en carbamazépine se sont produites quelques heures après l’ingestion. Le délai médian d’admission à l’hôpital en raison d’un surdosage était de 6 heures (entre 2 et 24 heures) après l’ingestion de carbamazépine. Les manifestations cliniques fréquemment rencontrées étaient des étourdissements et des maux de tête (100%), un déséquilibre (88,24%), des vomissements (76,47%), une syncope (76,47%) et des troubles de la conscience (64,71%). Les onze patients présentant des troubles conscients ont subi un examen IRM. Cinq de ces patients présentaient un œdème de la substance blanche et les autres cas étaient insignifiants. Les séquelles moins fréquentes observées à la suite d’un surdosage en carbamazépine comprenaient le score de coma de Glasgow (GCS) < 8 (35.29%), pneumonie par aspiration (35,29%), convulsions (29,41%), coma et abrasion cutanée (23,53%), coma et convulsion (11,76%). Une hypopnée paroxystique pendant le coma s’est produite dans quatre cas (23,53%) mais il n’y a eu aucun cas d’insuffisance respiratoire. La fièvre a été notée chez 23,53% des patients, ainsi que l’incontinence urinaire et fécale chez 17,65% des patients. En outre, 35.29% présentaient des arythmies légères (bradycardie sinusale (), tachycardie sinusale () et contractions ventriculaires prématurées multiples ()), mais aucun dysfonctionnement circulatoire. Une heure après l’admission, 64,71% présentaient une leucocytose > 10 × 109 /L avec une élévation dominante des neutrophiles. Une glycémie élevée > 7 mmol /L a été observée chez 35,29% () de la population de patients. Quatre patients (23,53%) ont présenté une hypokaliémie légère et un (5,88%) une hyponatrémie légère. Aucune altération pathologique des taux sanguins de protéine C-réactive, de procalcitonine, d’hémoglobine, de plaquettes, de créatinine et d’aminotransférases n’a été détectée chez aucun patient.
3.4. Traitement et pronostic
Les 17 patients ont été traités par lavage gastrique complet dans les six heures suivant leur admission. Sur les neuf patients présentant un coma (GCS < 8) ou des convulsions, quatre ont été traités par 2 à 3 cycles d’hémodialyse. Les cinq autres cas n’ont pas reçu un tel traitement pour des raisons personnelles. Aucune différence significative n’a été notée dans la durée du coma, le nombre de convulsions, la durée du séjour ou le pronostic chez les patients traités par hémodialyse par rapport à ceux qui n’ont pas subi d’hémodialyse. D’autres traitements comprenaient la catharsis, le remplacement de liquide et la diurèse. Tous les patients ont été libérés avec un rétablissement complet.
3.5. Schémas d’utilisation de la carbamazépine
Comme le montre le tableau 1, les patients ont été divisés en deux groupes: les nouveaux utilisateurs de carbamazépine et les utilisateurs récurrents de carbamazépine; leurs facteurs démographiques et leur évolution clinique ont été évalués au sein de chaque groupe. Il n’y avait pas de différence significative entre ces deux groupes en ce qui concerne le sexe, les performances scolaires dans le 33e centile ou moins, les médicaments concomitants, un sentiment d’euphorie, un SCG < 8 ou des convulsions. Un abus de carbamazépine plus fréquent a été observé chez des patients sans surveillance parentale plus d’un an (). Au moment du surdosage, les utilisateurs récidivistes de carbamazépine présentaient des doses toxiques plus élevées que les nouveaux utilisateurs de carbamazépine, et cette différence était significative (). Il n’y avait pas de différence significative dans le délai d’admission entre les deux groupes.
4. Discussion
En Chine, la consommation de substances chez les adolescents est fréquemment signalée et, comme dans la majorité des pays, la plupart de ces rapports portent sur le tabac et l’alcool. L’abus d’alcool est nettement élevé chez les enfants laissés-pour-compte chinois, car ces enfants n’ont pas la tutelle parentale et sont finalement à risque de comportements défavorables et de suicide. Contrairement aux enfants laissés pour compte, la plupart des adolescents chinois vivant dans les zones urbaines sont le seul enfant de leur famille et, en raison d’une gestion familiale stricte, sont rarement impliqués dans la toxicomanie. En raison de facteurs économiques, les adolescents vivant dans les zones rurales sont moins susceptibles de subir un abus de drogues par rapport à ceux qui résident dans les zones urbaines. À l’heure actuelle, il existe une pénurie de littérature spécifique à l’abus et à la dépendance à la carbamazépine. Dans cette étude, la plupart des patients souffrant d’abus de carbamazépine provenaient de zones marginales urbaines et rurales et n’avaient pas de surveillance parentale, permettant ainsi l’accès et l’abus de drogues. La carbamazépine est un médicament sur ordonnance qui ne devrait pas être facilement accessible aux adolescents. Cependant, dans certaines régions, il peut être facilement acheté dans les pharmacies sans certification ni limitation de la quantité achetée. De toute évidence, une telle gestion lâche ouvre la porte au potentiel de consommation et d’abus de substances.
Avec d’autres données nationales sur le comportement des adolescents et des adolescents, les tendances des comportements à risque peuvent être glanées par la surveillance par les centres antipoison. Avec plus de 5 000 rapports annuels aux centres antipoison sur les expositions intentionnelles sur la propriété de l’école, le personnel de l’école, les parents et les tuteurs doivent être conscients des substances pharmaceutiques et non pharmaceutiques utilisées à des fins d’abus, d’abus ou de suicide. Cette étude décrit les caractéristiques démographiques et les schémas d’utilisation des adolescents admis pour surdosage en carbamazépine. Fait important, aucun des patients de cette étude n’avait d’antécédents d’idées suicidaires. Une intoxication à la carbamazépine avec tentative de suicide est un problème clinique relativement fréquent chez l’adulte, qui pourrait entraîner la mort. Le taux de mortalité dû à la toxicité de la carbamazépine est d’environ 13%. En effet, les enfants de cette étude ont tous montré une attitude active envers la vie — leur consommation de substances a été attribuée à des soins inadéquats ou à une immaturité psychologique sans reconnaissance complète de la toxicité et des effets secondaires des médicaments, comme le démontrent les raisons autodéclarées de l’utilisation de la carbamazépine. Les raisons de l’utilisation de la carbamazépine étaient le fait de ne pas aimer aller à l’école chez deux patients et le sentiment que l’apprentissage était ennuyeux ou que les résultats scolaires étaient médiocres chez 13 patients. Ainsi, il fallait que les écoles, les tuteurs et la société prennent davantage soin de ces enfants pour les aider à comprendre et à apprécier l’apprentissage, de sorte qu’ils aient une vie scolaire productive. L’étude a montré que lorsque les enfants ont un sentiment d’euphorie après un seul dosage, ils sont plus susceptibles de prendre plusieurs doses. Sur la base des données de cette étude provenant de nouveaux utilisateurs, le taux d’incidence de l’euphorie était relativement faible. Cependant, l’utilisation concomitante de méthadone ou de coca cola pourrait chevaucher l’effet d’excitation central de la carbamazépine, facilitant ainsi la production d’un sentiment d’euphorie.
Les enfants de 12 ou 13 ans sont dans un stade rapide de développement de la cognition et ne peuvent pas juger avec précision les phénomènes sociaux; ils sont connus pour avoir une forte curiosité et un besoin urgent d’être acceptés par la société. Dans ce cadre, leur tendance à la consommation de substances pour atteindre le bonheur ou se faire plus d’amis est comprise. Dans d’autres études sur l’abus de drogues et les surdoses chez les adolescents, la tutelle des parents a joué un rôle crucial dans la restriction du comportement, l’éducation cognitive et la santé psychologique. Parmi les utilisateurs récurrents de la présente étude (), cinq étaient sans tutelle parentale depuis plus d’un an. Sans aucun doute, ce manque de tutelle était préjudiciable à leur santé psychologique et à la reconnaissance des dangers de la drogue, au point qu’ils croyaient qu’une telle liberté d’action néfaste pouvait leur procurer un sentiment de sécurité. Notre analyse a montré que le pourcentage d’enfants sans tutelle parentale était beaucoup plus élevé que les données démographiques dans les zones locales. De plus, les mauvais résultats scolaires étaient plus remarquables dans ce groupe d’âge et la majorité des enfants avaient des résultats scolaires de niveau moyen à faible. Cela pose la question de savoir si la négligence éducative des parents contribue à l’apparition de troubles mentaux ou à une faible conscience des dangers chez les enfants.
Dans cette étude, les patients présentaient généralement des manifestations cliniques apparentes dans les une à deux heures suivant l’ingestion, puis ils étaient rapidement envoyés à l’hôpital par leurs camarades de classe ou leurs enseignants qui avaient une conscience méfiante après avoir trouvé les symptômes de toxicité. Différent de l’empoisonnement suicidaire ou de l’empoisonnement accidentel, la principale manifestation clinique des patients était les symptômes du système nerveux après un lavage gastrique en temps opportun et un autre traitement efficace. Une dépression respiratoire a été observée chez un seul patient pour lequel une respiration assistée par ventilation mécanique n’était pas nécessaire. Les arythmies étaient fréquentes et non malignes; une arythmie sévère et des troubles circulatoires n’ont pas été observés. Six cas ont été diagnostiqués comme une pneumopathie par aspiration. Parmi ceux-ci, deux cas présentaient une fièvre importante et une toux productive d’expectorations. Les quatre autres cas présentaient des crépitements dans les poumons et présentaient des modifications inflammatoires de l’imagerie thoracique. Par conséquent, la pneumopathie par aspiration n’a pas pu être distinguée de l’œdème pulmonaire causé par la toxicité de la carbamazépine telle qu’elle a été rapportée. La toxicité chronique de la carbamazépine est notée par une diminution des leucocytes circulants, tandis que la toxicité aiguë est liée à une augmentation marquée des leucocytes. Cependant, on ne sait pas si la réaction de stress ou d’autres mécanismes sont impliqués. Dans la présente étude, aucun patient ne présentait de taux pathologiques d’enzymes hépatiques, d’enzymes myocardiques ou de créatinine sérique, qui différaient également des manifestations cliniques de toxicité dans une étude portant sur 33 patients épileptiques.
Un abus de carbamazépine à forte dose (jusqu’à 5 000 mg) a été noté dans cette étude, mais il n’y a pas eu de décès. Chez l’être humain, la dose létale de carbamazépine n’est pas encore clarifiée. Selon l’American Food and Drug Administration, quatre cas de décès induits par une surdose de carbamazépine ont été rapportés. Deux cas concernaient des adultes à une dose de 3.2 g (une femme de 24 ans est décédée d’un arrêt cardiaque et un homme de 24 ans est décédé d’une pneumonie et d’une encéphalopathie hypoxique) et deux cas concernaient des enfants de 4 g (une fille de 14 ans est décédée d’un arrêt cardiaque) et 1,6 g (une fille de 3 ans est décédée d’une pneumonie par aspiration). Le résultat de l’absence de décès dans notre étude pourrait être dû au fait que la toxicité a été détectée en temps opportun et que tous les patients ont été traités par un lavage gastrique actif et complet et par d’autres mesures pour favoriser l’excrétion du toxique dans les six heures suivant l’ingestion du médicament. En ce qui concerne le traitement de purification du sang, la plasmaphérèse ou l’hémodialyse ont été utilisées dans les rapports de cas. Dans cette étude, quatre patients ont été traités par plasmaphérèse pour coma ou convulsion sévère, mais cinq patients ont refusé le traitement de purification du sang pour des raisons personnelles. Cliniquement, il n’y avait pas de différences significatives dans la durée totale du traitement et le pronostic entre ces deux groupes. Par conséquent, la nécessité d’une purification du sang en cas de surdosage en carbamazépine doit être étudiée plus en détail.
Notre étude est le premier rapport d’abus et de dépendance à la carbamazépine chez les adolescents chinois. L’abus de carbamazépine chez les adolescents chinois de plus de 14 ans est inconnu mais comme en Chine, les patients de plus de 14 ans doivent consulter un médecin dans les services pour adultes. Le mécanisme de l’abus de carbamazépine devrait être examiné plus en détail car il s’agissait d’une limitation de la présente étude. De plus, les facteurs sociaux, mentaux, éducatifs et euphoriques pertinents doivent être étudiés en profondeur. De plus, une étude épidémiologique de l’abus de carbamazépine chez les adolescents est également nécessaire. Cependant, en ce qui concerne l’abus de carbamazépine, la dépendance et le surdosage, les réponses à la consommation de substances chez les adolescents différeront considérablement selon leur âge, leur stade de vie, leur niveau de consommation de substances et leur contexte socioenvironnemental. En réfléchissant aux réponses à la consommation de substances chez les adolescents, il faut d’abord prendre en compte les différences par rapport à la population adulte que les adolescents connaissent pendant cette période de croissance et de développement rapides. Ceux-ci incluent le développement physiologique rapide pendant la puberté, qui peut affecter le raisonnement cognitif, la régulation émotionnelle et la prise de risque. Pour résoudre ce problème, il faut un engagement sociétal accru, une tutelle raisonnable des parents, une éducation appropriée des écoles et le plaidoyer des pédiatres. Bien entendu, la capacité d’identification et de prise en charge médicale de la toxicité résultant de la consommation de substances est la garantie la plus fondamentale pour la sécurité de la vie des enfants concernés.
5. Conclusion
La carbamazépine peut produire un sentiment d’euphorie, ce qui est plus susceptible de conduire à son abus et à sa toxicité chez les adolescents qui vivent dans les zones marginales urbaines et rurales, ont de mauvais résultats scolaires et ne sont pas supervisés par les parents. La principale manifestation de la toxicité de la carbamazépine est les symptômes du système nerveux, et le pronostic est bon après un traitement actif basé sur une détection rapide. Le renforcement de la gestion des médicaments et l’ajout d’une éducation pertinente pour les adolescents sont suggérés. En fait, les pédiatres et le gouvernement assument des responsabilités plus importantes en matière de propagande et d’éducation sur les dommages causés par la carbamazépine et d’autres drogues à la santé des enfants et la prévention de la consommation de substances chez les enfants. En Chine, il y a un long chemin pour un tel travail: à l’heure actuelle, les pédiatres manquent de ressources pour se consacrer aux études démographiques et aux enquêtes épidémiologiques de grande taille, et aucun canal suffisamment efficace n’est disponible pour faire connaître les dommages et la gravité de la consommation de substances au niveau professionnel.
Disponibilité des données
La plupart des données brutes de cette étude ont été présentées dans le tableau 1; certaines d’entre elles ont été cachées en raison de la politique de confidentialité. Si quelqu’un a besoin de toute la base de données, il pourrait y avoir accès par courrier électronique du Dr Wei Xu: [email protected] . Mais la plupart des données sont en chinois.
Approbation éthique
Cette étude a été approuvée par le Comité d’éthique médicale de l’Hôpital Shengjing de l’Université médicale de Chine (2016PS288K). Les données cliniques ont été recueillies de manière à préserver la vie privée des patients; les dossiers et les renseignements des patients ont été anonymisés et déidentifiés avant l’analyse. Tous les résultats de laboratoire ont été recueillis en fonction des besoins cliniques.
Consentement
Tous les tuteurs légaux des patients impliqués dans cette étude ont signé le consentement éclairé sur papier pour les enfants ou les adolescents (18 ans).
Divulgation
Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans la conception de l’étude, la collecte et l’analyse des données, la décision de publier ou la préparation du manuscrit.
Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflits d’intérêts concernant la publication de cet article.
Contributions des auteurs
Wei Xu et Chun-Feng Liu ont apporté des contributions substantielles à la conception; Wei Xu a conçu et écrit le manuscrit; Yu-Lin Chen, Ying Zhao, Li-Jie Wang et Jiu-Jun Li ont collecté les données; Li-Jie Wang et Jiu-Jun Li ont discuté et examiné le manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.
Remerciements
La National Natural Science Foundation of China (NSFC, 81771621, 81270726 et 81372039) a soutenu ce travail. La Fondation des sciences naturelles de la province du Liaoning (no. 20170541023) a également soutenu ce travail. Les auteurs remercient le Dr Ni Yang, Yujing Tong, Jian Rong et Liang Pei car ils ont fait beaucoup de travail pour gérer tous ces patients et ont fourni des dossiers médicaux détaillés.
Matériel supplémentaire
Tableau supplémentaire 1: principales caractéristiques des 17 patients. (Matériel supplémentaire)