Bradichinina nel cuore

L’ipertensione e l’insufficienza cardiaca sono contrassegnati dall’attivazione sia del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) che del sistema nervoso simpatico. Queste forme di attivazione neuroumorale, a loro volta, hanno effetti deleteri sul cuore, sui reni e su altri organi bersaglio, peggiorando la prognosi in questi stati patologici. Gli agenti farmacologici che interrompono il RAAS sono utili sia nel migliorare l’emodinamica che nella prevenzione della morbilità e della mortalità in tali pazienti. In particolare, il trattamento con ACE-inibitori ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza nei pazienti con insufficienza cardiaca avanzata e dopo infarto miocardico. Si ipotizza che gli ACE-inibitori esercitino effetti benefici inibendo sia l’ACE circolante che il tessuto cardiaco, attenuando così il rimodellamento sfavorevole del ventricolo sinistro (LV), riducendo il postcarico e migliorando l’equilibrio tra fattori trombotici e trombolitici. Non è chiaro se il meccanismo d’azione dominante degli ACE-inibitori nel contesto della disfunzione ventricolare sinistra sia correlato ai loro effetti emodinamici globali (che si traducono in condizioni di carico migliorate), alla ridotta produzione di angiotensina (Ang) II con successiva diminuita attivazione del recettore di tipo 1 (AT1) di Ang II o all’alterazione di altri sistemi neurormonali, come il sistema callicreina-chinina.

Importante, oltre a generare Ang II da Ang I, ACE catalizza la degradazione della bradichinina (BK) a metaboliti inattivi.1 Studi di ricombinante full-length ACE hanno dimostrato che l’apparente Km di ACE per il BK è sostanzialmente inferiore a quello di Ang io, che indica più favorevole cinetica di idrolisi di BK che per la conversione di Ang io di Ang II.2 Inoltre, la mutagenesi luogo-diretta dimostrato che i Km per il BK è stata inferiore a quella Ang io sia N e C i siti attivi di ACE, il che suggerisce che, a concentrazioni fisiologiche, BK potrebbe essere un substrato preferenziale oltre Ang io in entrambi i siti attivi di ACE.2

Gli effetti biologici di BK e di altre chinine sono mediati dalla stimolazione di recettori specifici, classificati come BK1 e BK2, entrambi clonati e ampiamente caratterizzati.3 I recettori BK1 sono espressi principalmente in condizioni patologiche come lesioni tissutali e si pensa che mediano gli effetti infiammatori e dolorosi delle chinine; I recettori BK2 mediano la maggior parte degli effetti cardiovascolari noti delle chinine. Nella vascolarizzazione, l’attivazione mediata da BK dei recettori endoteliali BK2 stimola la sintasi dell’ossido nitrico endogeno (NOS), aumentando così NO e contrastando gli effetti dell’Ang II inibendo la contrazione e la crescita delle cellule muscolari lisce.4 Sia i recettori BK25 che l’attività NOS sono stati rilevati nei miociti cardiaci, 6 e un sistema callicreina/chinina intatto è stato trovato nel cuore.7 Le chinine sono rilevabili nell’effluente dei cuori perfusi isolati e sono aumentate dagli ACE-inibitori, così come dall’ischemia,89 che dimostra che il sistema cardiaco callicreina/chinina può essere regolato.

Studi su un ceppo di topo con interruzione mirata del gene del recettore BK2 hanno dato importanti nuove intuizioni sul ruolo del sistema callicreina/chinina nella patogenesi dell’ipertensione e dell’insufficienza cardiaca.I topi 1011 privi di un gene BK2 funzionale (BK2r−/−) hanno pressioni sanguigna più elevate e cuori più pesanti rispetto ai topi wild-type, nonché risposte pressorie esagerate all’Ang II esogeno e alla supplementazione di sale dietetico cronico.10 La somministrazione cronica di un antagonista del recettore AT1 ha ridotto la pressione sanguigna dei topi BK2r−/− a livelli osservati nei topi wild-type, mentre il blocco del recettore BK2 con icatibant o l’inibizione di NOS con nitro-l-arginina-metil estere (NOME L) ha aumentato la pressione sanguigna dei topi wild-type a livelli osservati negli animali BK2r -/−. Questi dati suggeriscono che un recettore BK2 normalmente funzionante è necessario per il mantenimento della normale omeostasi della pressione sanguigna e che l’inattivazione di questo recettore potrebbe contribuire allo sviluppo di ipertensione lasciando l’attività degli agenti vasocostrittori endogeni, in particolare Ang II, incontrastata.

Nell’attuale numero di Circulation, Emanueli e coworkers11 seguono questo importante lavoro dimostrando il graduale sviluppo di una cardiomiopatia dilatativa associata a fibrosi perivascolare e riparativa nei topi BK2r−/−. È importante sottolineare che i topi eterozigoti per il recettore BK2 (BK2r+/−) hanno avuto un aumento ritardato della pressione sanguigna, una dilatazione LV attenuata e fibrosi e una funzione LV preservata rispetto ai topi BK2r−/−, che dimostra un effetto di dosaggio del gene sul fenotipo cardiovascolare. I topi BK2r+/−, in cui gli effetti cardiovascolari del sistema callicreina/chinina sono attenuati ma non estinti, sono probabilmente più riflettenti dello stato umano, in cui gli aumenti della pressione sanguigna e l’allargamento e la disfunzione del ventricolo sinistro si sviluppano generalmente lentamente nel corso della vita.

Il concetto che BK può giocare un ruolo importante nella funzione cardiovascolare e nella patogenesi delle malattie cardiovascolari nell’uomo guadagnato ulteriore credito dall’osservazione che la cronica ACE inibitore trattamento aumenta la circolazione e/o di un tessuto di chinine base2, ma non produce sostenuto l’inibizione di Ang II.12 Gli effetti benefici degli ACE inibitore della terapia sono mantenuti a fronte di una normale plasma e tessuti Ang II livello. La produzione continua di Ang II durante la terapia con ACE-inibitore si verifica nel cuore umano e nei vasi sanguigni a causa di vie alternative di formazione di Ang II, in particolare la serina proteasi chimasi, che bypassa l’ACE.

Prove ottenute sia da modelli animali che da esseri umani suggeriscono che i benefici della terapia con ACE-inibitori possono essere mediati dalle chinine. Nei pazienti con ipertensione, la somministrazione concomitante dell’antagonista selettivo del recettore BK2 icatibant ha attenuato significativamente l’effetto ipotensivo acuto di captopril.13 Questo effetto è stato osservato sia nei soggetti ipertesi in bianco e nero, sia nei volontari normotesi. Il lavoro nei cuori isolati della cavia di espulsione inoltre ha dimostrato il miglioramento BK-indotto di rilassamento di LV che era attribuibile al rilascio paracrine di NO. 14 Similmente, captopril ha causato un’accelerazione progressiva di rilassamento di LV senza colpire i parametri sistolici o il flusso dell’arteria coronaria nel cuore isolato della cavia di espulsione 15 e nel cuore ipertrofico del ratto.16 Questi risultati sono in linea con recenti studi che dimostrano che l’infusione di enalaprilato nell’arteria coronaria discendente anteriore sinistra di pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra ha migliorato la funzione diastolica regionale della parete anteriore in assenza di effetti emodinamici e neurormonali sistemici.17 Questi studi in vivo devono essere presi nel contesto della scoperta che BK ha ridotto significativamente l’ampiezza dell’accorciamento dei miociti ventricolari isolati di cavia in coltura solo quando i miociti sono stati coculturati con cellule endoteliali.18

Oltre alle suddette interazioni tra il RAAS e il sistema callicreina/chinina a livello di ACE, vi sono prove di montaggio per una relazione diretta tra i peptidi Ang e i livelli di BK in vivo. Siragy et al19 hanno riferito che durante una bassa assunzione di sodio, i livelli di BK sono aumentati nello spazio del liquido interstiziale del rene del cane e che questo effetto è stato mediato dall’attivazione del RAAS attraverso una via del recettore non-AT1. Studi successivi20 nel ratto in vivo hanno dimostrato che durante una bassa assunzione di sodio, l’Ang II infuso nell’arteria renale ha stimolato il cGMP interstiziale renale e che questo effetto è stato bloccato dall’antagonista del recettore AT2 PD 123319 e dall’inibitore NOS L-NAME. Questi dati suggeriscono che l’attivazione del RAAS durante la deplezione di sodio aumenta BK e NESSUNA produzione attraverso la stimolazione del recettore AT2 da parte di Ang II. Gli autori hanno postulato che l’aumento dei livelli di BK renale durante la deplezione di sodio compensa o modula la vasocostrizione indotta dalla stimolazione del RAAS.

Un’altra interazione fra il RAAS ed il sistema kallikrein/kinin è stata riferita al livello dei frammenti del peptide di Ang II, compreso Ang-(1-7), con BK. Ang – (1-7) è formato da Ang I e Ang II da peptidasi diverse dall’ACE, e l’inibizione dell’ACE è associata ad aumenti di Ang-(1-7), poiché il blocco dell’attività ACE devia il percorso della formazione di Ang II da Ang II a Ang-(1-7). Inoltre, studi in isolate arterie coronarie canine21 hanno dimostrato che Ang-(1-7) agisce come mediatore locale della vasodilatazione indotta dalla chinina rilasciando NO e inibendo ACE. Dati recenti hanno dimostrato che l ‘effetto ipotensivo del trattamento con ACE-inibitore nel ratto iperteso spontaneamente è stato mediato dall’ Ang-(1-7) attraverso la stimolazione di un recettore sottotipo dell ‘ angiotensina non-AT1/AT2.22 Pertanto, è stato ipotizzato che Ang-(1-7) sia sinergico con BK o perché ha un effetto agonista su un nuovo recettore sottotipo dell’angiotensina non AT1/AT2, perché è un ligando alternativo per il recettore BK2, o perché inibisce l’inattivazione enzimatica di BK.

È stato proposto che sia il RAAS che il sistema callicreina/chinina siano attivati in stati fisiopatologici e che BK protegga dagli effetti avversi di Ang II in queste situazioni. Ad esempio, in un modello canino di stimolazione dell’insufficienza cardiaca indotta da tachicardia, Cheng e coworkers23 hanno dimostrato che i livelli di BK circolanti erano significativamente aumentati e che BK, agendo attraverso i recettori BK2, produceva vasodilatazione coronarica e migliorava il rilassamento ventricolare e le prestazioni ventricolari. Inoltre, il trattamento concomitante con antagonisti del recettore BK2 ha dimostrato di invertire l’attenuazione indotta da ACE–inibitore dell’ipertrofia ventricolare sinistra nei modelli dog24 e rat25 di infarto miocardico e ipertrofia da sovraccarico di pressione. Tuttavia, Weber e colleghi hanno messo in discussione gli effetti protettivi proposti di BK a livello strutturale del miocardio. Nei modelli di ratto di infusione cronica esogena di Ang II 26 e infarto miocardico, la somministrazione di 27 icatibant ha impedito la fibrosi perivascolare, il che suggerisce che l’interferenza farmacologica con il legame del recettore BK o la sintesi delle prostaglandine è associata a una ridotta formazione di collagene fibrillare. Questi risultati suggeriscono che nel contesto dell’eccesso cronico di Ang II, BK può avere un effetto deleterio sulla struttura miocardica mediata dal recettore BK2.

Il BK è anche sovraregolato nel miocardio ischemico acuto e i suoi effetti possono compensare gli aumenti della domanda di ossigeno miocardico imposti dalla maggiore produzione locale di catecolamine e Ang II. È stato ipotizzato che un ulteriore miglioramento della produzione di BK nell’ambito della terapia con ACE-inibitore possa proteggere il miocardio ischemico da questi meccanismi. A sostegno di questa ipotesi, Yang e coworkers28 hanno dimostrato che l’effetto cardioprotettivo del precondizionamento è stato abolito nei topi knockout BK2, così come nei topi carenti di chininogeno ad alto peso molecolare.

Tuttavia, vi è controversia sull’effetto protettivo di BK nell’ischemia miocardica. Seyedi e coworkers29 hanno dimostrato un sistema attivo di callicreina / chinina in una preparazione di terminazioni nervose simpatiche dal cuore della cavia che ha prodotto l’esocitosi della noradrenalina quando la sintesi di BK è stata aumentata o quando la sua rottura è stata ritardata dal trattamento con ACE-inibitore. Questa osservazione è coerente con il ritrovamento del rilascio diminuito della norepinefrina dagli atri isolati dei topi BK2r−/−.30 Presi insieme, questi risultati sollevano la possibilità di un effetto differenziale di BK accumulo cardiaco interstizio, dove interagisce direttamente con terminali nervosi e fibroblasti e può avere un effetto deleterio promuovendo il rilascio di noradrenalina e perivascolare/fibrosi miocardica, rispetto alla superficie luminale del sistema vascolare, dove interagisce con le cellule endoteliali e può avere un effetto benefico, promuovendo la sintesi. Ulteriori studi sono necessari per testare questa ipotesi intrigante.

Richieste di ristampa a Louis J. Dell’Italia, MD, McCallum Basic Health Sciences Building, 1918 Università Blvd, Sala 834, Birmingham, AL 35294-0005.

Le opinioni espresse in questo editoriale non sono necessariamente quelle degli editori o dell’American Heart Association.