UCSF scienziati che hanno identificato due geni umani che promuovono la “naturale breve sonno” – notte di sonno che dura da quattro a sei ore, ma lascia la gente a sentirsi ben riposati, hanno scoperto una terza, ed è anche il primo gene che è stato dimostrato di prevenire il deficit di memoria che normalmente accompagnano la privazione del sonno. I ricercatori ritengono che questa ultima scoperta possa un giorno portare a un bersaglio drogabile per terapie che migliorano il sonno e curano i disturbi del sonno.
I risultati, dettagliati in uno studio pubblicato ott. 16, 2019, in Science Translational Medicine, sono stati annunciati poche settimane dopo che lo stesso team ha riportato la loro scoperta del secondo gene del sonno breve, un risultato che è stato un decennio in divenire.
“Dieci anni fa, quando abbiamo identificato il primo gene del sonno breve, il campo della genetica del sonno era nella sua infanzia. La gente non pensava che i geni potessero influenzare in modo significativo i comportamenti del sonno, e grandi scoperte erano rare. Oggi il campo sta avanzando molto più rapidamente e stiamo iniziando a ottenere un quadro migliore di quanto siano importanti i tuoi geni per dormire bene”, ha detto Ying-Hui Fu, PhD, professore di neurologia e membro dell’UCSF Weill Institute for Neurosciences che ha guidato i team di ricerca che hanno identificato tutti e tre i geni noti del sonno breve.
Fu e il suo team hanno identificato il gene più recente in una coppia padre-figlio che aveva una media di soli 5,5 e 4.3 ore di sonno ogni notte, rispettivamente-molto meno delle otto o più ore di cui la maggior parte delle persone ha bisogno per evitare di sentirsi privati del sonno.
Ying-Hui Fu, PhD, e Louis Ptáček, MD, autori senior dello studio in cui hanno identificato un terzo gene del “sonno breve”. I ricercatori ritengono che questa ultima scoperta possa un giorno portare a un bersaglio drogabile per terapie che migliorano il sonno e curano i disturbi del sonno.
“Ci sono gravi conseguenze per la salute associate alla privazione del sonno”, ha detto Louis Ptáček, MD, professore di neurologia, co-autore senior del nuovo studio e membro del Weill Institute. “Le persone che sono cronicamente prive di sonno hanno maggiori probabilità di soffrire di obesità, diabete, problemi cardiovascolari, depressione e deficit cognitivi.”
Ma come altri dormienti naturali, la coppia padre-figlio non sembra sperimentare nessuno degli effetti cognitivi o fisici avversi che generalmente accompagnano la privazione del sonno. Fu e Ptáček volevano sapere perché.
I ricercatori hanno eseguito il sequenziamento genico su padre e figlio e hanno azzerato una mutazione a lettera singola in un gene chiamato NPSR1, che codifica una proteina di segnalazione che si trova sulla superficie dei neuroni ed è stato precedentemente dimostrato di essere coinvolto nella regolazione del sonno. Come le mutazioni negli altri geni noti del sonno breve, questa mutazione è estremamente rara, che si verifica in meno di una persona su 4 milioni.
Per comprendere la funzione del gene nel cervello, i ricercatori hanno eseguito una serie di esperimenti su topi geneticamente modificati per trasportare una mutazione identica nella versione murina di NPSR1. I topi con la mutazione trascorrevano meno tempo a dormire ed erano più fisicamente attivi di quelli senza di essa, in parte perché, a livello biochimico, la versione mutante di NPSR1 si comporta in modo diverso dalla versione più comune della proteina.
NPSR1 fa parte di un percorso di segnalazione nel cervello che promuove la veglia. Quando è attivato, attiva altre proteine nella stessa via attaccando una modifica chimica a loro. Per verificare se le versioni mutanti e non mutanti di NPSR1 fossero in grado di attivare i componenti di questo percorso allo stesso grado, i ricercatori hanno iniettato un composto che innesca NPSR1 in topi normali e geneticamente modificati. Hanno quindi esaminato le proteine a valle di NPSR1 per vedere quante di esse erano state modificate chimicamente per promuovere l’attivazione. Hanno scoperto che il mutante NPSR1 ha attivato molte più proteine a valle rispetto alla versione non mutante.
I ricercatori hanno quindi eseguito un esperimento complementare e hanno scoperto che l’NPSR1 mutante è più facile da innescare rispetto alla versione non mutante della proteina. Insieme, questi risultati suggeriscono che la versione di NPSR1 associata al sonno breve è più facile da attivare ed è anche migliore nell’accendere altri componenti di questo percorso di promozione della veglia.
I ricercatori si sono poi rivolti a un test della memoria. I topi sono stati collocati in una camera appositamente progettata e hanno permesso di esplorare il loro nuovo ambiente per alcuni minuti, dopo di che è stata accesa una corrente elettrica per scuotere delicatamente i loro piedi. Quando i topi normali vengono rimossi dalla camera e ritornati ad essa un giorno dopo, ricordano lo shock e si congelano o vagano nella camera più lentamente, ma solo se hanno avuto sonno sufficiente.
Al contrario, i topi privi di sonno sperimentano deficit di memoria (proprio come gli esseri umani privi di sonno) e hanno difficoltà a formare ricordi duraturi dell’esperienza di scossa. Quando vengono restituiti alla camera un giorno dopo essere stati scioccati, non mostrano nessuno dei comportamenti basati sulla paura attesi. Ma i portatori della versione mutante di NPSR1 ricordavano le scosse elettriche, anche dopo essere stati privati del sonno.
“NPSR1 non solo promuove il sonno breve, ma previene anche i problemi di memoria che di solito derivano dalla privazione del sonno”, ha detto Fu. “Questo è il primo gene che qualcuno ha scoperto che esercita un effetto protettivo contro una delle tante conseguenze negative della privazione del sonno.”
E poiché la proteina NPSR1 è un recettore della superficie cellulare, i ricercatori ritengono che un giorno potrebbe essere possibile sviluppare farmaci che attivano o interferiscono con NPSR1.
“Non solo questa scoperta ci fornisce una migliore comprensione di come i geni contribuiscono a un insolito fenotipo del sonno, ma offre anche un obiettivo attraente per le terapie future che possono aiutare a trattare i disturbi del sonno o prevenire alcuni deficit cognitivi associati alla mancanza di sonno”, ha detto Ptáček.
Autori: Il suo nome deriva da quello di un uomo di nome Yulia Mostovoy, figlio di un uomo di nome Yulia Mostovoy e di una donna di nome Yulia Mostovoy.
Finanziamento: Questo studio è stato sostenuto da NIH grants T32 HL007731, HG005946, NS099333, NS072360, NS104782 e P30 DK063720; e dal William Bowes Neurogenetics Fund.
Divulgazione: Gli autori non dichiarano interessi concorrenti.
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