Causalità inversa nella ricerca epidemiologica cardiovascolare

Articolo, vedi p 2357

Ora è ben stabilito che gli studi osservazionali che cercano prove che un fattore di rischio causa una malattia sono suscettibili a vari pregiudizi. Tra i più importanti ci sono i confondimenti residui, per cui i confonditori non misurati o misurati in modo impreciso impediscono che le inferenze causali vengano tratte da associazioni tra 2 parametri e causalità inversa. Sebbene il primo sia tipicamente riconosciuto nei rapporti di tali studi, il secondo concetto sembra essere meno ben compreso e, quindi, è più spesso trascurato come una potenziale spiegazione per associazioni apparenti, spesso inaspettate, tra fattori di rischio e risultati avversi.

Con il potenziale di causalità inversa in mente, Ravindrarajah e colleghi1 in questo numero di circolazione, ha cercato di determinare se l’associazione di valori di pressione arteriosa sistolica inferiore (SBP) con una maggiore mortalità negli studi osservazionali negli anziani (>75-80 anni di età) potrebbe essere afflitta da questo stesso fenomeno. Lo hanno fatto perché recenti dati di prova,in particolare lo studio SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial), 2 hanno dimostrato che l’abbassamento della SBP a un obiettivo di <120 mm Hg ha portato a una riduzione del 33% della mortalità per tutte le cause in quelli >75 anni di età, risultati in quasi completo contrasto con tali dati osservazionali. Per testare le loro ipotesi, gli autori hanno analizzato i dati della ricerca sulla pratica clinica Datalink, una coorte di cure primarie raccolta nel Regno Unito che, soprattutto, include misurazioni seriali di molti fattori di rischio. Usando questa risorsa, non solo hanno affrontato l’associazione tra SBP e mortalità, ma lo hanno fatto secondo (1) categoria di fragilità e (2) trattamento antipertensivo. Hanno anche chiesto se i livelli di SBP sono diminuiti prima della morte e, in caso affermativo, in che modo questo declino si è confrontato con il modello di SBP in coloro che sono sopravvissuti e se questi modelli differivano in quelli attivi o disattivati trattamenti per abbassare la pressione sanguigna.

I ricercatori sono stati in grado di confermare che uomini e donne di età >80 e con livelli di SBP < 120 mm Hg avevano effettivamente maggiori rischi di mortalità rispetto a quelli con SBP nell’intervallo da 120 a 139 mm Hg. Questo fenomeno della curva J è stato dimostrato in molti precedenti studi epidemiologici che hanno sollevato preoccupazioni sulla sicurezza dell’abbassamento intensivo della pressione arteriosa (BP) nella popolazione anziana. È interessante notare che questa associazione è stata chiaramente osservata in tutte le categorie di fragilità. Quest’ultima scoperta, notano,è in qualche modo in contrasto con i precedenti risultati in NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), 3 dove le associazioni di bassa SBP con mortalità erano più evidenti in soggetti fragili, una scoperta in qualche modo favorevole alla causalità inversa. Detto questo, diversi indici di fragilità (che appaiono complessi nel loro calcolo) sono stati utilizzati in ciascun caso e potrebbero aver portato a risultati differenziali e, quindi, queste differenze associate alla fragilità devono essere considerate con una certa cautela.

Ancora più importante, sfruttando il loro accesso alle misurazioni SBP seriali gli autori sono stati in grado di dimostrare un calo maggiore di SBP nei 5 anni prima della morte rispetto a quello osservato in coloro che sono rimasti in vita, con un calo particolarmente marcato nei 2 anni prima della morte. Questo modello è stato lo stesso se o non le persone stavano prendendo farmaci antipertensivi, permettendo ai ricercatori sostengono che i loro risultati dimostrano un’innata (ie, nonpharmacological) accelerato declino terminale in SBP come individui approccio morte, un modello che vorresti confondere i pertinenti studi osservazionali che hanno messo in dubbio la sicurezza e l’efficacia di BP abbassamento anziani. Di conseguenza, gli autori concludono che le prove randomizzate piuttosto che i dati osservazionali dovrebbero informare le linee guida cliniche in questo settore. Siamo fortemente d’accordo. Che SBP declina più rapidamente in quegli individui più vicini alla morte significa che questo è un chiaro caso in cui la causalità inversa nei dati osservazionali (cioè una condizione premorbosa che altera un fattore di rischio, piuttosto che il contrario) può indurre ipotesi errate sulla direzione della causalità.

Perché BP cade a tal punto in quelli in procinto di morire richiede ulteriori studi, ma la caduta di peso potrebbe certamente essere un fattore. Inoltre, come sottolineano gli autori, l’infiammazione sistemica (comune in molte malattie croniche, ad esempio, insufficienza cardiaca, tumori, malattie renali, condizioni autoimmuni) è spesso legata al deterioramento dello stato nutrizionale (cioè un apporto calorico inferiore) verso la fine della vita e potrebbe contribuire direttamente o indirettamente sia alla perdita di peso che al declino della BP.

È interessante notare che l’idea che le cattive condizioni di salute che portano a una bassa BP potrebbero spiegare l’associazione a forma di J di entrambi i livelli di SBP e diastolica BP con esiti avversi è stata proposta più di un decennio fa da Boutitie e colleghi.4 Bassi livelli sia di SBP che diastolica BP sono stati notati da questi autori come correlati al rischio per esiti cardiovascolari e, in modo informativo, anche non cardiovascolari nei gruppi di controllo degli studi BP; tali associazioni non potrebbero quindi essere attribuite al trattamento antipertensivo.

Prendendo un contesto più ampio, questi nuovi risultati BP di causalità inversa dovrebbero servire da allarme per i ricercatori che cercano inferenze causali da studi osservazionali. La causalità inversa è più spesso in gioco di quanto si possa immaginare. Prendiamo, ad esempio, il problema dell’attività sedentaria o del tempo di seduta, un’area data abbondante importanza negli ultimi anni come causa di esiti cardiometabolici avversi.5 La malattia porterà gli individui a sedersi più spesso (a causa della stanchezza e della fatica) e guardare più televisione di quanto avrebbero avuto quando la loro salute era migliore. Ciò significa che gli studi che studiano semplicemente l’associazione tra attività sedentaria e risultati avversi, ma non escludono tutti quelli con problemi di salute noti al basale, possono sostanzialmente sovrastimare l’importanza dell’attività sedentaria agli esiti avversi. Questo punto è stato apprezzato da Ekelund e colleghi6 nella loro recente meta-analisi pertinente che ha concluso che ” alti livelli di attività fisica di intensità moderata (cioè circa 60-75 minuti al giorno) sembrano eliminare l’aumento del rischio di morte associato al tempo di seduta elevato.”6 In questa meta-analisi, per ridurre le possibilità di causalità inversa, gli autori hanno scelto studi che escludevano individui che avevano problemi di salute da alcune (anche se non tutte) cause importanti al basale o studi che escludevano le morti che si verificano nei primi 1 o 2 anni di follow-up. Anche con una perfetta catalogazione dei fattori di rischio e delle malattie concomitanti, tuttavia, l’influenza della causalità inversa non può essere completamente rimossa, in parte a causa della presenza di malattie subcliniche.

Il problema della malattia subclinica è rilevante per molte aree di ricerca epidemiologica tra cui l’attività sedentaria e altri comportamenti di stile di vita, ad esempio: adiposità (il peso può cadere o cambiare la sua traiettoria ben prima di qualsiasi diagnosi clinica di cattiva salute e, in alcuni casi, molti anni prima della morte); assunzione di alcol (un fenomeno ben noto di quitters malati per cui la cattiva salute porta gli individui a ridurre o smettere di bere alcolici); e livelli di attività fisica di per sé (le persone malate hanno meno energia da spendere). Gli studi osservazionali, per quanto ampi, non possono offrire conclusioni definitive in merito a causa ed effetto, in particolare quando problemi di causalità inversa possono influenzare più esposizioni chiave, potenzialmente esagerando i punti di forza delle associazioni. Gli studi che testano il cambiamento nel comportamento sedentario sono in corso, anche se basati su risultati cardiovascolari surrogati, e questi dovrebbero informare meglio le linee guida pertinenti, anche se il messaggio generale di essere più fisicamente attivi è ovviamente del tutto giustificabile sulla base di altri dati più forti, inclusi alcuni studi.

Ci sono molti altri esempi pertinenti in cui la causalità inversa può confondere i risultati nella ricerca cardiovascolare (vedere la tabella per esempi specifici).

È da notare che l’associazione osservazionale di bassi livelli di colesterolo con un rischio di cancro più elevato ha dimostrato di non essere causale negli studi sulle statine che non mostrano alcun aumento dei tassi di cancro.9 Inoltre, utilizzando dati di prova seriali, abbiamo dimostrato che i livelli di colesterolo diminuiscono più rapidamente in anticipo rispetto ai tumori incidenti rispetto ai partecipanti che sono rimasti senza cancro,8 un risultato in linea con la causalità inversa e potenzialmente attribuibile all’infiammazione sistemica nei tumori che riduce i livelli di colesterolo circolanti.

Queste osservazioni portano a chiedersi quali metodi statistici al di là del tracciamento seriale dei dati potrebbero aiutare a scoprire la causalità inversa o attenuare la sua influenza nelle analisi dei dati. Non esiste un metodo definitivo. Piuttosto, è spesso necessaria una serie di approcci, tutti dipendenti dalla disponibilità di diversi tipi di dati. La recente collaborazione globale sulla mortalità BMI fornisce un recente buon esempio nella controversa area di adiposità.7 Quest’ultimo studio ha concluso che sia il sovrappeso che l’obesità erano associati a una maggiore mortalità per tutte le cause. Per limitare la causalità inversa in questo articolo, noi (N. S. era coautore) ha preso diverse misure: (1) abbiamo esaminato i dati solo per i non fumatori (dato che il fumo riduce il peso ma aumenta la mortalità), (2) abbiamo rimosso quelli con malattie croniche (per quanto possibile pragmaticamente) e (3) abbiamo escluso tutti i decessi nei primi 5 anni di follow-up. Inoltre, abbiamo esaminato le associazioni tra BMI e mortalità all’interno di gruppi di età diversi e siamo stati in grado di dimostrare un’associazione più forte nei gruppi di età più giovani. Quest’ultima scoperta è importante, perché il gruppo più giovane ha meno probabilità di essere afflitto da causalità inversa e, quindi, le associazioni di adiposità con mortalità nei gruppi più giovani forniscono maggiore fiducia in una relazione più forte, probabilmente causale.

Infine, l’area emergente della genetica potrebbe aiutare a scoprire ulteriormente la causalità inversa perché tutti i polimorfismi comuni che segnano differenze per tutta la vita nei fattori di rischio (senza influenzare altri percorsi) possono essere utilizzati come strumenti di esposizione per tutta la vita a tali fattori di rischio. Tornando all’esempio del colesterolo e del cancro—nello stesso rapporto in cui abbiamo dimostrato che i livelli di colesterolo cadono prima della diagnosi del cancro, abbiamo anche dimostrato che quelli con livelli di colesterolo geneticamente più bassi non avevano risultati di cancro più elevati,8 replicando i risultati robusti raggruppati dagli studi sulle statine.9 Allo stesso modo, altri dati genetici supportano collegamenti causali tra obesità e mortalità più elevata e tra altri fattori di rischio comunemente misurati (lipidi, glicemia)12,15 e eventi cardiovascolari. Gli studi genetici hanno anche messo in discussione l’effetto protettivo a lungo assunto dell’alcol sulle malattie cardiovascolari.14 Tuttavia, sebbene tali studi genetici possano superare molte delle limitazioni insite negli studi osservazionali che cercano prove di relazioni causali tra fattore di rischio e malattia, questo tipo di lavoro non è di per sé completamente privo di potenziali pregiudizi e quindi non dovrebbe essere considerato isolatamente.

In sintesi, lo studio di Ravindrarajah e colleghi è un promemoria tempestivo che molti potenziali pregiudizi, tra cui, ma non solo, la causalità inversa, dovrebbero essere tenuti in considerazione nelle analisi epidemiologiche che cercano di fare inferenze causali.Janssen Astrazeneca si è avvalsa della consulenza di Amgen, Boehringer Ingelheim, Eli-Lilly, Janssen e Novo Nordisk e ha ricevuto il sostegno di una sovvenzione da parte di Astrazeneca. Il dottor Preiss non ha conflitti.

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