Citopenie
Citopenie sono un evento comune dopo CAR T-cell infusion. Gradi 3-4 anemie, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia e linfopenia sono frequentemente riportati. C’è spesso difficoltà nel determinare l’eziologia delle citopenie che si verificano dopo le infusioni di cellule T CAR. Le citopenie sono osservate dopo la chemioterapia che viene spesso somministrata prima delle infusioni di cellule T CAR. Inoltre, molti pazienti hanno una funzione midollare non ottimale prima del ricevimento delle cellule T CAR e hanno requisiti trasfusionali preesistenti. Tuttavia, i pazienti non sottoposti a chemioterapia di condizionamento hanno anche manifestato citopenie in seguito all’infusione di cellule T CAR, dimostrando che le cellule T CAR causano mielosoppressione mediante un meccanismo mediato da citochine o qualche altro meccanismo.18-20
In uno studio di fase I mirato al CD19, la maggior parte dei pazienti presentava citopenie di grado 3 o 4 attribuite alla chemioterapia linfodepletante.3 La durata mediana della conta assoluta dei neutrofili inferiore a 500 è stata di 8 giorni (0-38 giorni nei pazienti che hanno risposto), ma è stata osservata neutropenia di grado 4 prolungata (≥14 giorni) in 7 pazienti su 21 (33%). L’anemia di grado 3 era presente nel 63% dei pazienti e la trombocitopenia di grado 3 e 4 erano rispettivamente del 16% e del 37%.3
Nello studio di registrazione tisagenlecleucel, un totale di 31 pazienti su 75 (41%) ha avuto trombocitopenia di grado 3 o 4 che non si era risolta entro il giorno 28,2 Di quei 31 pazienti, 22 hanno avuto una risoluzione al grado 2 o inferiore dall’ultima valutazione e 9 no. Entro il mese 3, la stima Kaplan-Meier della percentuale di pazienti con risoluzione al grado 2 o inferiore era del 73%. In 40 pazienti su 75 (53%) è stata riportata una diminuzione della conta dei neutrofili di grado 3 o 4 che non si era risolta entro il giorno 28. Di questi 40 pazienti, 32 avevano risoluzione al grado 2 o inferiore dall’ultima valutazione e 8 no; la stima Kaplan-Meier della percentuale di pazienti che avevano risoluzione al grado 2 o inferiore entro il mese 3 era del 66%. Di questi 40 pazienti, 18 (45%) avevano infezioni di grado 3 o 4. In rari casi, una neutropenia prolungata di grado 3 o 4 prima e dopo l’infusione di tisagenlecleucel è stata associata a infezioni gravi (encefalite da herpesvirus umano 6 di grado 3) o fatali (encefalite e micosi sistemica). La frequenza delle citopenie non risolte entro il giorno 28 è stata del 37% per qualsiasi grado e del 32% per i gradi 3 e 4.2
Hay et al. è stato valutato il recupero della conta ematica in 104 pazienti adulti che avevano ricevuto linfodepletione con chemioterapia ciclofosfamide / fludarabina seguita da infusione di cellule T CAR CD19.21 Sono stati in grado di dimostrare l’associazione tra tossicità ematologica e gravità della CRS fornendo prove di aplasia indotta da citochine. La conta assoluta dei neutrofili, dell’ematocrito, della concentrazione di emoglobina e della conta piastrinica è diminuita dopo la chemioterapia con ciclofosfamide/fludarabina, raggiungendo i nadir tra i giorni 2 e 5 dopo l’infusione di cellule T CAR. La conta assoluta dei neutrofili, l’ematocrito e i nadir piastrinici erano più bassi nei pazienti con CRS più grave e i pazienti con CRS di grado ≥4 ricevevano più trasfusioni di piastrine e globuli rossi rispetto a quelli con CRS di grado ≤3. Di 10 pazienti con CRS di grado ≥4, 5 sono diventati refrattari alla trasfusione piastrinica. Hanno anche trovato un’associazione di carico del tumore del midollo, il numero di terapie precedenti e l’insorgenza di CRS con recupero ematologico più lungo. Il tempo di recupero ematologico è stato più lungo del previsto nella maggior parte dei pazienti con CRS di grado 4 ed è stato ritardato nei pazienti con CRS di grado 1-3 (mediana, 13,5 giorni ) rispetto a quelli senza CRS (mediana, 4,1 giorni ).