Complicanze della chemioterapia intratecale negli adulti: esperienza singola in 109 pazienti consecutivi

Abstract

La leucemia linfoblastica acuta e altre neoplasie linfoidi aggressive come la leucemia/linfoma di Burkitt hanno un’alta incidenza di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC). Vari tumori solidi, in particolare il cancro al seno, possono anche metastatizzare nel SNC come complicazione in fase avanzata che causa effetti devastanti. La chemioterapia intratecale (IT) composta da metotrexato, citarabina o i due in combinazione è frequentemente utilizzata per la profilassi e il trattamento delle metastasi del SNC. A causa dell’elevata tossicità di questi agenti chemioterapici, tuttavia, i loro profili di effetti collaterali sono potenzialmente catastrofici. L’incidenza di neurotossicità secondaria alla chemioterapia IT è ben definita nella letteratura pediatrica, ma è scarsamente riportata negli adulti. Qui, abbiamo studiato l’incidenza di effetti collaterali neurologici e non neurologici secondari alla chemioterapia IT in 109 pazienti adulti consecutivi per un periodo di due anni negli ospedali associati alla nostra istituzione. Dei 355 trattamenti chemioterapici IT ricevuti da questi pazienti, 11 (3,10%) hanno provocato parestesie o paralisi, che abbiamo definito come eventi neurologici significativi nella nostra analisi. Abbiamo anche esaminato eventi minori sorti dopo la chemioterapia, tra cui mal di schiena, mal di testa, febbre, vomito e astenia. Almeno uno di questi si è verificato dopo il 30,70% delle dosi di chemioterapia IT. I medici coinvolti nella cura dei pazienti che ricevono la chemioterapia IT devono essere consapevoli di questi risultati e prendere in considerazione le opzioni di trattamento a basso tasso di neurotossicità come metotrexato sistemico ad alte dosi.

1. Introduzione

I progressi nel trattamento di molte neoplasie tumorali ematologiche e solide hanno migliorato i tassi di sopravvivenza libera da malattia. Sfortunatamente, tali miglioramenti sono venuti con una maggiore frequenza di recidive nelle leptomeningi o nel parenchima del SNC, più comunemente in neoplasie linfoidi aggressive come la leucemia linfoblastica acuta (ALL), il linfoma/leucemia di Burkitt e il linfoma linfoblastico . La metastasi leptomeningea può anche complicare i tumori solidi, il carcinoma mammario è il più comunemente associato . Diversi trattamenti sono stati sviluppati per colpire le cellule maligne nel SNC per prevenire questi eventi, più comunemente la chemioterapia intratecale (IT). Gli agenti chemioterapici approvati per uso intratecale negli Stati Uniti includono metotrexato, citarabina, citarabina liposomiale e tiotepa . La pianificazione e il dosaggio di questi farmaci varia a seconda che siano utilizzati per la profilassi o il trattamento. I corticosteroidi sono spesso inclusi con la chemioterapia, più comunemente idrocortisone, per aumentare la citotossicità e ridurre il rischio di aracnoidite chimica . La maggior parte dei regimi profilattici per leucemia e linfomi contengono metotrexato, sia come singolo agente o in combinazione con citarabina.

L’obiettivo della chemioterapia IT è massimizzare l’esposizione al farmaco del SNC attraverso l’introduzione diretta di CSF, riducendo al contempo le tossicità sistemiche dei farmaci . Lo stretto indice terapeutico e le alte tossicità potenziali di questi agenti significano che la somministrazione IT può avere conseguenze potenzialmente catastrofiche. Aracnoidite chimica, una sindrome acuta che si verificano ore dopo l’iniezione e caratterizzata da mal di testa, mal di schiena, vomito, febbre, meningismo, e pleocitosi fluido cerebrale, è tra gli effetti più comuni e potenzialmente gravi . Sono stati riportati anche sintomi più gravi tra cui sindrome della cauda equina, encefalite, papilledema, mielopatia, paraplegia, paralisi del nervo cranico e convulsioni . È possibile che l’incidenza di complicanze neurologiche in questa impostazione sia sottostimata perché i casi possono non essere riconosciuti o non segnalati. Per meglio caratterizzare l’incidenza delle complicanze neurologiche secondarie alla terapia IT, abbiamo esaminato pazienti adulti sequenziali che lo hanno ricevuto per un periodo di due anni presso la nostra istituzione. Abbiamo documentato segni e sintomi di neurotossicità non presenti prima della somministrazione che si sono sviluppati acutamente in seguito. Forniamo esempio caso illustrativo seguito da analisi di eventi in 109 pazienti consecutivi.

2. Metodi

Abbiamo incluso pazienti adulti con tumori ematologici e solidi che hanno ricevuto la chemioterapia tra gennaio 2014 e dicembre 2015 al Jackson Memorial Hospital e al Sylvester Comprehensive Cancer Center. L’endpoint primario studiato era lo sviluppo di nuovi sintomi indicativi di neurotossicità e/o aracnoidite entro quattordici giorni dalla somministrazione della chemioterapia IT, in particolare paralisi, parestesie, cefalea, mal di schiena/rigidità nucale, astenia, febbre, nausea o vomito. Ulteriori disturbi sensoriali e dello sfintere, che possono anche essere associati all’aracnoidite, non sono stati documentati in modo affidabile e sono stati esclusi dall’analisi. Abbiamo definito paralisi e parestesie come eventi neurologici significativi ai fini dell’analisi e gli altri effetti collaterali come eventi minori. Questa divisione doveva consentire la distinzione tra tossicità neurologiche più gravi associate alla chemioterapia IT da eventi con minore impatto sulla qualità della vita e/o di natura più sistemica.

Il coinvolgimento noto del SNC è stato definito come segue: (1) CSF positivo per malignità mediante citologia e/o citometria a flusso da campioni raccolti al momento della somministrazione o precedentemente in associazione con l’attuale malignità del paziente; (2) RM a contrasto migliorato del cervello e/o del midollo spinale che mostra carcinomatosi leptomeningea secondo la relazione del radiologo

Le variabili del paziente e della malattia sono state confrontate tra le modalità di trattamento utilizzando il test chi-quadrato per i dati categoriali e il test Mann-Whitney U per i dati continui. Il rischio relativo è stato stimato utilizzando modelli di regressione univariata di Poisson per valutare l’effetto di queste caratteristiche su uno specifico evento avverso rispetto alle modalità di trattamento. I test sono stati a due lati e i risultati sono stati considerati statisticamente significativi a p <0,05. Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando software SAS e R.

Questo studio è stato una revisione retrospettiva del grafico che non ha comportato alcuna interazione con i pazienti e quindi il consenso informato specifico di ciascun paziente non è stato richiesto dal nostro Comitato di revisione istituzionale. Sono state escluse tutte le informazioni che potrebbero portare all’identificazione di singoli pazienti. Tutte le procedure seguite sono state conformi agli standard etici del comitato responsabile per la sperimentazione umana (istituzionale e nazionale) e alla Dichiarazione di Helsinki del 1975, riveduta nel 2008.

3. Risultati

3.1. Caso illustrativo, gravi complicanze neurologiche della chemioterapia IT

Una donna ispanica di 61 anni con una storia di linfoma diffuso a grandi cellule B di stadio IV (DLBCL) è stata ricoverata per la terapia di salvataggio con rituximab, desametasone, citarabina ad alte dosi e cisplatino (R-DHAP). In precedenza aveva completato sei cicli di rituximab, ciclofosfamide, adriamicina, vincristina e prednisone (R-CHOP) con dodici milligrammi di metotressato intratecale (IT) (MTX) profilatticamente in ciascun ciclo.

Il giorno 1 di R-DHAP il paziente ha ricevuto MTX 12 mg con citarabina 50 mg. La citometria a flusso e la citologia della puntura lombare erano negative per malignità. Il giorno seguente il paziente si è lamentato di un mal di testa non posizionale valutato come 7 su 10 di intensità. Il mal di testa era associato a fotofobia, nausea senza vomito e visione doppia. Ha negato rigidità del collo o febbre. Paracetamolo non alleviare il dolore, ma sumatriptan fornito lieve sollievo. Il terzo giorno ha riportato debolezza bilaterale degli arti inferiori, a destra maggiore di sinistra. Ha anche riferito l’incapacità di deambulare secondaria alla debolezza, incontinenza rettale, e ritenzione urinaria. La debolezza progredì nei giorni che seguirono alla paralisi bilaterale degli arti inferiori.

L’esame neurologico è stato significativo per la paresi del retto laterale destro (con il resto dell’esame del nervo cranico insignificante), diminuzione della forza di tutti i gruppi muscolari negli arti inferiori bilaterali, diminuzione dei riflessi nella rotula bilaterale e nei tendini di Achille, Babinski positivo a destra e diminuzione della sensazione al tocco leggero sul sacro, sulle cosce posteriori e sul perineo. I risultati dell’esame fisico non erano presenti prima della somministrazione della chemioterapia IT. Sei giorni dopo l’inizio dei sintomi, la ripetizione di LP ha prodotto nuovamente studi negativi sul liquido cerebrospinale (CSF) per il coinvolgimento di cellule maligne. La proteina totale del CSF è stata elevata a 131 mg / dL, il glucosio e la conta cellulare totale erano entro i limiti normali e la colorazione di gram e la coltura erano negative. La risonanza magnetica lombare e toracica della colonna vertebrale ha rivelato un lieve miglioramento delle radici nervose ventrali e dorsali della cauda equina, in particolare a T12-L3, e un’anomalia diffusa del segnale del midollo spinale centrale più prominente da T6-L2 (Figura 1(a)). La risonanza magnetica cerebrale (MRI) ha mostrato un’anomalia simmetrica del segnale FLAIR nel tronco cerebrale e nel cervelletto senza restrizioni di diffusione o miglioramenti anormali(Figure 1(b)-1 (d)).

(a)

(b)

(c)

d)

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(b)
c)
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Figura 1

Nessuna altra eziologia per i suoi sintomi è stata identificata e sono stati attribuiti alla neurotossicità indotta dalla chemioterapia intratecale. La paziente non ha recuperato la funzione neurologica, e il suo linfoma sistemico purtroppo progredito subito dopo. È entrata nella cura dell’ospizio ed è morta in seguito a complicazioni del suo linfoma sistemico.

3.2. Serie di casi consecutivi

Durante il periodo di studio, 109 pazienti hanno ricevuto chemioterapia IT, di cui 74 (68%) maschi e 35 (32%) femmine. Quarantaquattro (40%) erano ispanici. L’età media del paziente era di 50 anni; la fascia di età era compresa tra 20 e 88 anni. La diagnosi più comune è stata diffusa linfoma a grandi cellule B (40%), seguita da TUTTE le cellule B (28%), tutte le cellule T (8%) e linfoma di Burkitt (8%). Sedici (15%) dei pazienti erano sieropositivi e 3 (2,8%) avevano insufficienza renale cronica. Al momento del trattamento, 33 (30%) pazienti avevano un coinvolgimento del SNC (Tabella 1). Il numero mediano di dosi di chemioterapia IT per paziente è stato 2 (intervallo 1-12).

La terapia consisteva in metotressato da solo, citarabina da sola o metotressato + citarabina. Né tiotepa né topotecan sono stati utilizzati in entrambe le istituzioni in pazienti adulti durante il periodo di tempo in questione. Il numero totale di dosi IT registrate è stato 355. C’erano 150 dosi di metotrexato da solo, 18 di citarabina da solo e 187 di citarabina + metotrexato.

I tassi di ciascun sintomo per somministrazione di chemioterapia IT sono mostrati nella Tabella 2 e nella Figura 2. Abbiamo anche determinato la velocità con cui ogni sintomo si è verificato per paziente su tutte le dosi somministrate (Tabella 2). Gli eventi neurologici significativi paralisi e / o parestesie si sono verificati dopo 11 dosi (3,10%) che hanno interessato 9 pazienti (8,26%). Eventi minori si sono verificati dopo 109 dosi (30,70%) interessando 29 pazienti (26,61%). Abbiamo documentato solo sintomi di nuova insorgenza perché i cambiamenti sistemici febbre, nausea, vomito e astenia, che possono essere associati ad aracnoidite chimica, possono verificarsi anche per altri motivi in questa popolazione di pazienti (vedi Discussione). Abbiamo confrontato i tassi di eventi avversi tra le tre modalità di trattamento, ma non abbiamo rilevato differenze significative (Tabella 2). Quando la citarabina liposomiale (Depocyte) è stata confrontata con la formulazione non liposomiale, non vi è stata ancora una volta alcuna differenza significativa nella percentuale di eventi neurologici avversi. C’era una correlazione significativa, tuttavia, tra il numero di trattamenti INFORMATICI che un paziente ha ricevuto e la probabilità di sperimentare almeno un effetto avverso (coefficiente di correlazione 0.35, p=0.001).

Figura 2

Abbiamo anche esaminato la correlazione tra eventi neurologici avversi e variabili indipendenti, in particolare lo stato dell’HIV, l’insufficienza renale e il coinvolgimento noto del SNC. Nei pazienti con coinvolgimento noto del SNC è stato riscontrato un rischio di qualsiasi evento con significatività statistica borderline (RR=2,9, IC al 95%=0,99-8,49, p=0,052) ma con significatività elevata quando si considerano solo eventi minori (RR=4,35, IC al 95%=1,85-10,24, p = 0,0008). Non sono state rilevate differenze nei pazienti con insufficienza renale o HIV.

4. Discussione

L’incidenza complessiva di neurotossicità acuta da IT MTX nei bambini è del 3-11%, ma la revisione della letteratura rivela che i tassi non sono ben definiti negli adulti. Riportiamo tassi di eventi neurologici avversi significativi dopo la chemioterapia utilizzata come profilassi o trattamento per il coinvolgimento leptomeningeo noto presso il nostro centro medico per un periodo di due anni. Abbiamo scoperto che questi eventi si sono verificati dopo il 3,1% delle dosi di chemioterapia IT, interessando l ‘ 8,26% dei pazienti nella nostra serie di casi consecutivi. Gli effetti indesiderati minori sono stati più comuni, che si sono verificati dopo il 30,70% delle dosi e che hanno interessato 26.61% dei pazienti almeno una volta nel corso della terapia. Abbiamo trovato una forte correlazione tra il numero di trattamenti IT ricevuti e la probabilità di soffrire di almeno un effetto negativo. Mal di testa, nausea, vomito, mal di schiena e febbre erano più comuni—tutti sintomi noti di aracnoidite chimica. I nostri risultati indicano un’incidenza di effetti collaterali neurologici secondari alla chemioterapia intratecale negli adulti significativamente superiore a quella dei bambini e che può essere superiore a quella comunemente percepita dai professionisti.

Sebbene sintomi come mal di testa e mal di schiena correlati alla puntura lombare non siano rari, i medici dovrebbero anche essere consapevoli che questi sintomi possono significare l’imminente insorgenza di tossicità più significativa. Si presume che il metotrexato sia in genere la causa principale di tali neurotossicità , ma la citarabina è anche una causa principale nota . La nostra serie non ha rivelato alcuna differenza nel rischio relativo di effetti collaterali neurologici tra MTX, citarabina o i due in combinazione. Jabbour et al. ha valutato le complicazioni neurologiche secondarie ad ESSO citarabina liposomiale in combinazione con metotrexato ad alte dosi come trattamento profilattico in pazienti con LLA e ha trovato l’incidenza di complicanze gravi del 16%. Una piccola recensione retrospettiva di Gállego Pérez-Larraya et al. lo studio della citarabina liposomiale somministrata come profilassi in pazienti con linfoma non Hodgkin ha riportato che il 28% dei pazienti ha sviluppato neurotossicità moderata o grave . È stato trovato che il pretrattamento con desametasone orale diminuisce gli effetti collaterali avversi della forma di deposito di citarabina (DTC) .

IT la chemioterapia sia per la terapia che per la profilassi del coinvolgimento del SNC è stata un pilastro per la gestione medica della leucemia e del linfoma in tutto il mondo per diversi decenni e per i pazienti con coinvolgimento leptomeningeo da parte di tumori solidi . La sopravvivenza per i pazienti con diffusione leptomeningea della malattia, tuttavia, è bassa mentre l’incidenza delle complicanze precoci e tardive associate alla chemioterapia può essere elevata . Diversi studi hanno suggerito che la MTX sistemica ad alte dosi (HD) può migliorare il tasso di risposta o la sopravvivenza dei pazienti con coinvolgimento del SNC . Glantz et al. ha trattato 16 pazienti con meningite neoplastica da una varietà di tumori solidi e linfomi con HD MTX da solo e ha confrontato retrospettivamente i risultati a 15 pazienti trattati con chemioterapia IT standard . La sopravvivenza mediana significativamente più lunga è stata trovata in pazienti che hanno ricevuto HD IV MTX (13,8 mesi) rispetto a quelli che hanno ricevuto IT MTX (2,3 mesi; P=0,003). Sono stati raccolti campioni giornalieri di CSF e sono state misurate le concentrazioni di MTX, rivelando che la somministrazione endovenosa ha raggiunto livelli superiori di CSF MTX. Poiché il flusso di CSF è dalle cellule ependimali nel cervello fino alla cauda equina dove viene riassorbito, la somministrazione di MTX nell’area tra L2 e L3 è stata subottimale. IT topotecan è stato usato con un certo successo in neoplasie pediatriche basate su proprietà farmacocinetiche favorevoli . Negli adulti, tuttavia, IT topotecan come singolo agente non ha prodotto benefici clinici rispetto alle terapie standard in uno studio multicentrico di fase 2 per pazienti con coinvolgimento meningeo da qualsiasi neoplasia maligna . Una serie successiva di casi, tuttavia, ha mostrato che alcuni pazienti aneddoticamente particolari possono ottenere benefici clinici che durano fino a 12 mesi da IT topotecan .

Olmos-Jimenez et al. eseguito uno studio osservazionale e prospettico in Spagna che ha valutato la chemioterapia intratecale tripla standardizzata in pazienti adulti di ematologia-oncologia per un periodo di 18 mesi . Simile al nostro studio, sono stati registrati eventi avversi che si verificano dopo la somministrazione di chemioterapia IT; tuttavia questo studio è stato sostanzialmente più piccolo contenente solo 20 pazienti e 56 trattamenti. La popolazione in studio era per il 75% di sesso maschile, il 50% dei pazienti presentava linfoma non-Hodgkin e il 5% presentava malattia leptomeningea preesistente. Gli eventi avversi si sono verificati dopo il 39,3% delle 56 dosi registrate. La stragrande maggioranza degli eventi (96,7%) erano di grado 1-2 con un solo evento di grado 3. Come nel nostro studio, l’evento avverso registrato più frequentemente è stato mal di testa, seguito da vomito e vertigini. Un evento di somministrazione (1,8%) ha portato alla polineuropatia sensomotoria di grado 2.

5. Limitazioni

Poiché il nostro studio era retrospettivo, la capacità di determinare la causalità dei sintomi è limitata e riconosciamo che la popolazione studiata aveva ulteriori motivi per sviluppare alcuni dei sintomi riportati. Date le diverse neoplasie sottostanti dei pazienti della nostra serie, non abbiamo studiato la chemioterapia sistemica come confondente; studi futuri dovrebbero indagare se la somministrazione concomitante di agenti che possono causare neuropatia, come la vincristina, può portare ad un aumento dei tassi di eventi neurologici con la somministrazione di chemioterapia IT. Crediamo che per la grande maggioranza degli incidenti che abbiamo analizzato qui, tuttavia, la tempistica dei sintomi in relazione alla somministrazione di chemioterapia rifletta un probabile legame causale. Un ulteriore avvertimento di questo studio è che non potremmo separare specificamente le misure profilattiche come la somministrazione di idrocortisone come variabili indipendenti nella nostra analisi a causa di numeri bassi e documentazione incompleta di interventi non farmacologici. Domande riguardanti l’efficacia degli interventi progettati per prevenire IT chemio tossicità sono probabilmente meglio rispondere attraverso studi prospettici. L’uso dei criteri comuni di tossicità (CTC) per definire i sintomi è stato considerato e avrebbe reso gli effetti collaterali che riportiamo più facilmente paragonabili alle esperienze di altre istituzioni. Ciò non è stato possibile ai fini di questa analisi retrospettiva, tuttavia, in cui i grafici dei pazienti non seguivano costantemente i criteri. Questa è un’altra questione per la quale uno studio prospettico sarebbe adatto.

6. Conclusione

L’approccio più comune per la prevenzione della diffusione del SNC dei tumori ematologici è la chemioterapia, con o senza radiazioni. Il suo uso non dovrebbe essere scartato, ma i professionisti dovrebbero essere consapevoli delle potenziali complicazioni e di una frequenza che può essere superiore a quella comunemente percepita. La considerazione delle forme alternative e meno tossiche di terapia quale MTX sistemico di HD può essere giustificata e, come evidenziato, potrebbe essere più efficace in alcuni casi.

Disponibilità dei dati

I dati statistici aggregati utilizzati per supportare i risultati di questo studio sono inclusi nell’articolo. Ulteriori dettagli utilizzati per supportare i risultati di questo studio sono disponibili presso l’autore corrispondente su richiesta, ma non possiamo rilasciare dati che potrebbero portare all’identificazione di pazienti specifici.

Conflitti di interesse

Gli autori non dichiarano conflitti di interesse rilevanti per questo lavoro.

Riconoscimenti

Questo studio è stato finanziato dal Sylvester Comprehensive Cancer Center.