Concomitanti Condizioni Mediche e Terapie Preclude Accurata Classificazione di Bambini Con Gravi o Gravi Complicato Clostridium difficile Infezione

Abstract

Gravi gravi e complicate infezioni da Clostridium difficile (SCDI/SCCDI) sono stati valutati in una coorte pediatrica. Le condizioni mediche di base e la terapia medica concomitante precludono una classificazione accurata dei bambini con SCDI / SCCDI, utilizzando le attuali definizioni di gravità CDI. Le definizioni rivedute di CDI nei bambini dovrebbero concentrarsi su marcatori di gravità più oggettivi, adatti all’età e specifici per CDI.

INTRODUZIONE

La frequenza dell’infezione pediatrica da Clostridium difficile (CDI) è in aumento . Sebbene la gravità della CDI sia aumentata negli adulti, la CDI grave (SCDI) e la CDI grave complicata (SCCDI) sono relativamente rare nei bambini . Sebbene siano disponibili definizioni standard per SCDI e SCCDI , gli autori di queste linee guida riconoscono che si basano sull’opinione di esperti con una convalida non ottimale del loro valore predittivo . Di conseguenza, le definizioni SCDI e SCCDI variano tra gli studi pediatrici . Lo scarso valore discriminatorio di vari marcatori di laboratorio e clinici di gravità CDI pediatrica è stato riportato in un singolo centro . Abbiamo esplorato casi di SCDI e SCCDI presso la nostra istituzione per identificare temi comuni che portano a potenziali errori di classificazione della gravità della CDI nei bambini.

METODI

In combinazione con un’indagine epidemiologica molecolare e uno studio di coorte retrospettivo di CDI presso Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital di Chicago, abbiamo valutato la gravità della CDI pediatrica diagnosticata tra il 9 dicembre 2012 e l ‘ 8 dicembre 2013. Il Comitato di revisione istituzionale ha rinunciato al consenso informato. I pazienti di età ≥12 mesi con feci non formate che sono risultate positive alla reazione a catena della polimerasi del gene B della tossina C difficile sono stati identificati attraverso uno strumento elettronico di sorveglianza delle infezioni. I dati clinici e demografici sono stati estratti manualmente dalla cartella clinica elettronica. I pazienti sono stati inclusi se avevano diarrea o ileo, CDI documentato dai loro operatori sanitari o dal personale di controllo delle infezioni ospedaliere e/o hanno ricevuto un trattamento con CDI. I campioni di feci salvati da casi di CDI sono stati sottoposti a coltura anaerobica e gli isolati di C difficile sono stati tipizzati mediante analisi di endonucleasi di restrizione (REA) .

In conformità con le linee guida pubblicate, i pazienti con SCDI hanno avuto uno dei seguenti: (1) conta periferica dei globuli bianchi (WBC) >15 000 cellule/µL o (2) creatinina sierica ≥1,5 volte il livello premorboso. La definizione per SCCDI è stata derivata da Khanna et al, i cui criteri sono stati consolidati da 2 pubblicazioni approvate dalla Infectious Diseases Society of America (IDSA) o dalla Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) . I pazienti avevano SCCDI se la loro infezione era associata a uno dei seguenti: (1) sepsi; (2) ipotensione (che richiede il supporto del vasopressore); (3) ileo (diagnosi radiografica o clinica); (4) megacolon tossico; (5) perforazione; (6) necessità di unità di terapia intensiva (ICU) trasferimento o ammissione; (7) chirurgia per complicanze correlate al CDI (ad esempio, megacolon, perforazione, colite refrattaria); o (8) morte. I tassi di SCDI e SCCDI sono stati calcolati come la proporzione dei casi totali di CDI .

RISULTATI

Tra il 9 dicembre 2012 e l ‘ 8 dicembre 2013, 189 casi di CDI che soddisfano i criteri di inclusione si sono verificati in 145 pazienti. Di questi, 17 (9%) SCDI si sono verificati tra 16 pazienti; 16 casi di SCDI hanno avuto WBC > 15 000 cellule/µL (mediana, 19 000; intervallo, 15 100-34 000); e 1 aveva creatinina elevata. Cinque (31%) dei 16 pazienti con SCDI con leucocitosi avevano probabilmente un’eziologia alternativa per l’innalzamento del WBC (Tabella 1 ; ricezione concomitante di corticosteroidi ; diagnosi concomitante di peritonite batterica spontanea ; e un paziente di 1 anno con WBC 16 000 cellule/µL ). Dei 172 casi che non soddisfacevano i criteri SCDI, 24 (14%) erano neutropenici correlati alla loro condizione medica di base (correlata alla chemioterapia, correlata ai farmaci immunosoppressivi e immunodeficienza primaria). Di questi 24 pazienti neutropenici, 1 (4%) ha soddisfatto i criteri per la SCCDI. Il trattamento iniziale per SCDIs includeva metronidazolo da solo (n = 13), vancomicina da sola (n = 2) e sia metronidazolo che vancomicina (n = 2). Un paziente che ha ricevuto metronidazolo non ha risposto alla terapia ed è stato passato alla vancomicina, a cui non vi è stato alcun miglioramento.

Tra i 189 casi di CDI, 8 (4%) SCCDIS si sono verificati tra 8 pazienti. Un paziente con SCCDI ha avuto leucocitosi e ha anche incontrato la definizione SCDI. Quattro (50%) casi di SCCDI hanno avuto evidenza radiografica di ileo e 5 (63%) sono stati ricoverati in terapia intensiva pediatrica (PICU). Tutti i pazienti con SCCDI presentavano una condizione medica di base che potenzialmente causava ileo o la necessità di ammissione alla PICU ( Tabelle 1 e 2 ). Il trattamento iniziale per SCCDIs includeva metronidazolo da solo (n = 5), vancomicina da sola (n = 2) e nessuno (n = 1). Tutti i pazienti hanno risposto alla terapia.

Le feci erano disponibili per la coltura in 12 casi su 17 (71%) e 7 casi su 8 (88%) SCDI e SCCDI, rispettivamente. Clostridium difficile è stato isolato dalle feci da 10 (83%) casi di SCDI e gruppi REA erano i seguenti: A (n = 2), AH (n = 1), AL (n = 1), DH (n = 3) e non specifico (3). Clostridium difficile è stato isolato dalle feci in 6 casi su 8 (86%) di SCCDI i cui gruppi REA sono elencati nella Tabella 2 .

DISCUSSIONE

I nostri risultati suggeriscono che le condizioni mediche sottostanti e le terapie mediche concomitanti precludono una classificazione accurata dei bambini con SCDI e SCCDI utilizzando le attuali definizioni di gravità CDI. Sebbene questo studio sia limitato dalla sua dimensione del campione relativamente piccola e dal design retrospettivo, forniamo ulteriori prove della necessità di definizioni di gravità CDI specifiche per i bambini per guidare la gestione clinica dei bambini con CDI. Definizioni più affidabili per la gravità del CDI sono necessarie anche per guidare l’indagine sull’epidemiologia clinica e molecolare di SCDI e SCCDI nei bambini.

La frequenza di SCDI e SCCDI nella nostra coorte era rispettivamente del 9% e del 4%, che è molto simile ad altri studi multicentrici e monocentrici e pediatrici che utilizzano definizioni simili per SCDI e SCCDI . Kim et al, che hanno usato una diversa definizione di SCDI, hanno riportato una percentuale sostanzialmente maggiore di SCDI nell’ospedale dei loro bambini (59%). La prevalenza del ceppo C difficile BI/NAP1 / 027 è stata dell ‘ 11% -35% in altri studi pediatrici . La BI/NAP1 / 027, che è associata ad un aumento della gravità della CDI negli adulti , è stata isolata da solo 1 paziente in tutta la nostra coorte di 145 pazienti e questo paziente non ha soddisfatto i criteri per SCDI o SCCDI. Simile a quello riportato da Tschudin-Sutter et al, SCDI e SCCDI erano quasi completamente si escludono a vicenda nella nostra coorte. Solo 1 paziente con SCCDI ha anche soddisfatto i criteri per SCDI, e quel paziente di 6 anni, il cui WBC era solo 15 100 cellule / µL, aveva ileo probabilmente associato alla ricezione concomitante di narcotici.

L’attuale definizione SHEA / IDSA per SCDI in bambini e adulti utilizza solo risultati di laboratorio . Tuttavia, i bambini piccoli hanno normalmente conteggi WBC che superano 15 000 cellule / µL. In particolare, l’intervallo di confidenza del 95% del WBC medio normale include 15 000 cellule/µL nei bambini di età inferiore ai 5 anni . Nel presente studio, circa un terzo dei pazienti con SCDI aveva un’altra potenziale causa di leucocitosi, come l’uso concomitante di corticosteroidi o la coesistenza di infezioni batteriche. Inoltre, i bambini con neutropenia, che costituivano una percentuale significativa della nostra coorte, non possono essere valutati in modo affidabile per SCDI in base a un cambiamento nel loro conteggio WBC. Questo risultato è simile a quello precedentemente riportato in pazienti adulti con malignità ematologica .

Analogamente a SCDI, i bambini con SCCDI hanno spesso avuto problemi medici concomitanti che probabilmente hanno contribuito alla loro classificazione SCCDI. Ad esempio, tutti i pazienti con ileo avevano una condizione medica di base o stavano ricevendo un farmaco che probabilmente ha contribuito a ileo. Tra i bambini con SCCDI in questo studio, nessuno ha avuto complicanze particolarmente significative o oggettive attribuibili a CDI, come megacolon tossico, perforazione, sepsi, necessità di un intervento chirurgico o morte. Invece, la maggior parte dei pazienti con SCCDI sono stati classificati come tali a causa dell’ammissione alla PICU al momento della diagnosi di CDI. In 3 di questi 5 pazienti, l’ammissione di PICU si è verificata a causa della condizione medica sottostante del paziente che non era correlata alla CDI (insufficienza cardiaca, ipossia o cambiamenti dello stato mentale) ma concomitante con una nuova diagnosi di CDI. Le condizioni mediche di base degli altri 2 pazienti ammessi alla PICU con SCCDI hanno probabilmente contribuito al loro disturbo gastrointestinale (emorragia gastrointestinale nel paziente con insufficienza epatica cronica) o complessità medica (disidratazione e alterazioni elettrolitiche in un bambino di 1 anno complesso dal punto di vista medico con anomalie congenite multiple).

Solo il 12% dei pazienti con SCDI ha ricevuto vancomicina in monoterapia come raccomandato nelle linee guida SHEA/IDSA . Un paziente con SCDI che ha ricevuto metronidazolo non ha risposto alla terapia ed è stato passato alla vancomicina, a cui non c’è stato alcun miglioramento. Questa scoperta suggerisce probabilmente la colonizzazione con C difficile insieme ad un’altra causa di diarrea, in particolare perché questo paziente di 1 anno non è mai stato ricoverato in ospedale e non ha sviluppato una complicazione correlata al CDI. Allo stesso modo, nessun paziente con SCCDI ha ricevuto una terapia combinata con vancomicina orale e metronidazolo per via endovenosa come raccomandato . Le ragioni della deviazione dalle linee guida di trattamento sono sconosciute, ma i medici potrebbero non essere a conoscenza di queste linee guida o credere che si applichino solo ai pazienti adulti. In alternativa, la classificazione attuale di SCDI e SCCDI probabilmente sovrastima la gravità della malattia nei bambini. Sammons et al riportano opportunità per migliorare la coerenza nella gestione di SCDI nei bambini, e i nostri risultati supportano questa osservazione.

CONCLUSIONI

In conclusione, SCDI e SCCDI sono rari nei bambini e le attuali definizioni di SCDI e SCCDI, che mancano di validazione prospettica, hanno un valore predittivo particolarmente scarso nei bambini. I nostri risultati suggeriscono che la classificazione di un paziente pediatrico come SCDI o SCCDI utilizzando le definizioni attuali riflette più spesso la complessità medica sottostante del bambino piuttosto che la gravità della CDI in particolare. L’ottimizzazione delle definizioni di gravità CDI è essenziale per comprendere meglio la relazione tra il tipo di ceppo C difficile e la gravità della malattia, nonché per guidare studi comparativi di efficacia delle terapie per SCDI e SCCDI nei bambini. Le definizioni rivedute di CDI nei bambini dovrebbero concentrarsi su marcatori di gravità più oggettivi e specifici per CDI. Le strategie per migliorare le definizioni per la gravità della CDI nei bambini possono includere criteri di laboratorio specifici per i bambini; incorporazione di criteri basati sui sintomi per SCDI, in particolare per i pazienti neutropenici; e una guida per attribuire con precisione sintomi specifici, risultati di laboratorio, e la necessità di ICU ammissione a CDI.

Riconoscimenti

Sostegno finanziario . Questo lavoro è stato supportato da sovvenzioni del Thrasher Research Fund (Early Career Award no. 11854) e Merck Sharp & Dohme Corp. (Merck Investigators Studies Program no. 50366).

Potenziali conflitti di interesse . Tutti gli autori: Nessun conflitto segnalato.

L. K. K. riferisce di aver ricevuto saggi di laboratorio da Alere. D. N. G. riferisce di essere un membro del consiglio di Sanofi Pasteur, Actelion, Merck e Rebiotix e di aver consultato Summit e Viropharma. D. N. G. detiene brevetti concessi in licenza a Viropharma / Shire.