Danazolo

farmacodinamicamodifica

Danazolo possiede una farmacologia complessa, con molteplici meccanismi d’azione. Questi includono il legame diretto e l’attivazione dei recettori degli ormoni sessuali, l’inibizione diretta degli enzimi coinvolti nella steroidogenesi e il legame diretto e l’occupazione delle proteine portatrici di ormoni steroidei e il conseguente spostamento degli ormoni steroidei da queste proteine. Il farmaco è caratterizzato come un androgeno debole e anabolico, un progestinico debole, un’antigonadotropina debole, un inibitore debole della steroidogenesi e un antiestrogeno funzionale.

Modulazione dei recettori degli ormoni steroideiedit

Il danazolo è descritto come un’elevata affinità per il recettore degli androgeni (AR), un’affinità moderata per il recettore del progesterone (PR) e il recettore dei glucocorticoidi (GR) e una scarsa affinità per il recettore degli estrogeni (ER). Come androgeno, il danazolo è descritto come debole, essendo circa 200 volte meno potente del testosterone nei saggi biologici. Il farmaco può agire sia come agonista e antagonista del PR a seconda del saggio biologico, indicando che potrebbe essere considerato come un modulatore selettivo del recettore del progesterone (SPRM). Sebbene l’affinità e l’efficacia del danazolo stesso al PR siano relativamente basse, l’etisterone, uno dei principali metaboliti del danazolo, è descritto come un progestinico debole (ed è stato impiegato clinicamente come progestinico), e questo presumibilmente serve ad aumentare l’attività progestinica in vivo del danazolo. L’attività del danazolo al pronto soccorso è considerata minima, sebbene a concentrazioni molto elevate il farmaco possa agire in modo significativo come agonista ER. Il danazolo è considerato significativamente come agonista del GR e, quindi, come glucocorticoide. In accordo, può sopprimere il sistema immunitario a dosaggi sufficienti.

Inibizione della steroidogenesi enzymesEdit

Danazolo è stato trovato ad per agire come un inibitore, in misura diversa, di una varietà di enzimi steroidogenici, incluso il colesterolo catena laterale di clivaggio enzimatico, 3beta-idrossisteroide deidrogenasi/Δ5-4-isomerasi, 17 α-idrossilasi, 17,20-liasi, 17β-idrossisteroide deidrogenasi, 21-idrossilasi, e 11β-idrossilasi. Inoltre è stato trovato per essere un inibitore debole della solfatasi steroide (Ki = 2.3–8.2 µM), l’enzima che converte DHEA-S in DHEA e solfato dell’estrone in estrone (che può poi rispettivamente essere trasformato in estrone (con androstenedione come mediatore) ed estradiolo), sebbene un altro studio abbia riferito la sua inibizione per essere potente e potenzialmente clinicamente rilevante. Anche se in contraddizione con i dati di cui sopra, un altro studio ha rilevato che danazolo debolmente inibito aromatasi pure, con 44% di inibizione ad una concentrazione di 10 µM.

In accordo con la sua inibizione della steroidogenesi, studi clinici hanno dimostrato che il danazolo inibisce direttamente e marcatamente la steroidogenesi surrenalica, ovarica e testicolare in vivo. La produzione enzimatica di estradiolo, progesterone e testosterone sono stati tutti specificamente trovati per essere inibiti.

Per riferimento, le concentrazioni circolanti di danazolo sono nell’intervallo di 2 µM alla dose di 600 mg / die nelle donne.

Occupazione e downregulation di vettore proteinsEdit

Il danazolo è noto per legarsi a due proteine portatrici di ormoni steroidei: la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), che lega gli androgeni e gli estrogeni; e la globulina legante i corticosteroidi (CBG), che lega il progesterone e il cortisolo. Il legame di danazolo con SHBG è considerato clinicamente più importante. Occupando SHBG e CBG, danazolo aumenta il rapporto tra testosterone libero e legato alle proteine plasmatiche, estradiolo, progesterone e cortisolo. La tabella a destra mostra la differenza nei livelli di testosterone nelle donne in premenopausa trattate con danazolo.

Come si può vedere, la percentuale di testosterone libero è triplicata nelle donne trattate con danazolo. La capacità di danazolo per aumentare i livelli di testosterone libero suggerisce che una parte dei suoi effetti androgeni deboli sono mediati indirettamente facilitando l’attività di testosterone e diidrotestosterone attraverso lo spostamento di loro da SHBG. Oltre a legarsi e occupare SHBG tuttavia, danazolo diminuisce anche la produzione epatica di SHBG e quindi i livelli di SHBG, e così downregulation di SHBG può essere coinvolto pure. Danazolo probabilmente diminuisce la produzione epatica di SHBG riducendo estrogenica e aumentando l’attività androgenica nel fegato (come androgeni ed estrogeni diminuiscono e aumentano, rispettivamente, sintesi epatica SHBG). In conformità con la nozione che la soppressione di SHBG è coinvolta negli effetti androgeni di danazolo, il farmaco ha effetti androgeni sinergici piuttosto che additivi in combinazione con testosterone nei saggi biologici (che è molto probabilmente secondario ai livelli di testosterone libero aumentati).

È degno di nota che il 2-idrossimetiletisterone, un importante metabolita del danazolo, circola a concentrazioni 5-10 volte superiori a quelle del danazolo ed è due volte più potente del danazolo nello spostamento del testosterone da SHBG. Come tale, la maggior parte dell’occupazione di SHBG da danazolo può effettivamente essere dovuta a questo metabolita.

Attività antigonadotropicamodifica

Attraverso la sua debole attività progestogenica e androgenica, attraverso l’attivazione del PR e dell’AR nella ghiandola pituitaria, il danazolo produce effetti antigonadotropici. Sebbene il suo non influenzi significativamente i livelli basali dell’ormone luteinizzante (LH) e dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) nelle donne in premenopausa (e quindi non sopprime profondamente i livelli di gonadotropina o ormone sessuale come fanno altre antigonadotropine più forti), il farmaco impedisce l’aumento di metà ciclo dei livelli di questi ormoni durante il ciclo mestruale. In questo modo, sopprime gli aumenti dei livelli di estrogeni e progesterone in questo momento e previene l’ovulazione.

Meccanismo d’azione nell’endometriosiodit

Poiché il danazolo riduce la produzione e i livelli di estrogeni, ha proprietà antiestrogeniche funzionali. La combinazione delle sue azioni antiestrogeniche, androgene e progestiniche o antiprogestogeniche causa atrofia dell’endometrio, che allevia i sintomi dell’endometriosi.

Effetti in menEdit

Negli uomini, danazolo è stato trovato per inibire la secrezione di gonadotropina e diminuire notevolmente i livelli di testosterone, probabilmente a causa delle sue azioni come inibitore della steroidogenesi e antigonadotropina. Tuttavia, anche al dosaggio più alto valutato (800 mg/die), la spermatogenesi è rimasta inalterata.

Farmacocineticamodifica

La biodisponibilità di danazolo è bassa. Inoltre, i livelli circolanti di danazolo non aumentano proporzionalmente con l’aumentare delle dosi, indicando che vi è una saturazione della biodisponibilità. Con la somministrazione di una singola dose, è stato riscontrato che un aumento di 4 volte del dosaggio di danazolo ha aumentato i livelli di picco solo di 1,3 e 2,2 volte e i livelli di area sotto la curva di 1,6 e 2,5 volte negli stati digiunati e alimentati, rispettivamente. Risultati simili sono stati osservati per la somministrazione cronica. L’assunzione di danazolo con il cibo (>30 grammi di grassi) è stata trovata per aumentare la biodisponibilità e i livelli di picco di danazolo da 3 a 4 volte con una singola dose e da 2 a 2,5 volte con la somministrazione cronica. Dopo somministrazione di danazolo, le concentrazioni massime si verificano dopo 2-8 ore, con una mediana di 4 ore. I livelli di danazolo allo steady-state vengono raggiunti dopo 6 giorni di somministrazione due volte al giorno. Il danazolo è lipofilo e può essere suddiviso in membrane cellulari, il che indica che è probabile che si distribuisca profondamente nei compartimenti tissutali. Il volume di distribuzione di danazolo è 3,4 L. Danazolo è noto per essere legato alle proteine plasmatiche all ‘ albumina, SHBG e CBG.

Il danazolo viene metabolizzato nel fegato da enzimi come il CYP3A4. La sua emivita di eliminazione è variata in tutti gli studi, ma è stata trovata da 3 a 10 ore dopo una singola dose e da 24 a 26 ore con somministrazione ripetuta. I principali metaboliti del danazolo sono il 2-idrossimetiletisterone (noto anche come 2-idrossimetildanazolo; formato da CYP3A4 e descritto come inattivo) e etisterone (un progestinico e androgeno), e altri metaboliti minori includono δ2-idrossimetiletisterone, 6β-idrossi-2-idrossimetiletisterone e δ1-6β-idrossi-2-idrossimetiletisterone. Sono stati identificati almeno 10 diversi metaboliti. Danazolo viene eliminato nelle urine e nelle feci, con i due metaboliti primari nelle urine essendo 2-idrossimetiletisterone ed etisterone.