Il deficit di G6PD è causato da un’alterazione (mutazione) nel gene G6PD. I geni forniscono istruzioni per la creazione di proteine che svolgono un ruolo critico in molte funzioni del corpo. Quando si verifica una mutazione di un gene, il prodotto proteico può essere difettoso, inefficiente o assente. A seconda delle funzioni della particolare proteina, questo può influenzare molti sistemi di organi del corpo. Nelle persone con deficit di G6PD, la mutazione del gene e la conseguente carenza enzimatica non sono sufficienti da sole a causare sintomi. Lo sviluppo dei sintomi richiede l’interazione specifica di un’alterazione del gene G6PD in combinazione con uno specifico fattore ambientale.
Il gene G6PD contiene istruzioni per la creazione (codifica) di un enzima noto come glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Come parte di una reazione chimica, questo enzima provoca (catalizza) il coenzima NADPH, che protegge le cellule dal danno ossidativo. Una mutazione nel gene G6PD provoca bassi livelli di glucosio-6-fosfato deidrogenasi funzionale, che a sua volta porta a bassi livelli di NADPH e un esaurimento di un antiossidante noto come glutatione, che è necessario per proteggere l’emoglobina della cellula e la sua parete cellulare (membrana dei globuli rossi) dai radicali dell’ossigeno altamente reattivi (stress ossidativo). Normalmente, la quantità di NADPH, sebbene ridotta, è adeguata per la salute di un globulo rosso. Tuttavia, questa riduzione del NADPH rende i globuli rossi più suscettibili alla distruzione da stress ossidativo rispetto ad altre cellule, con conseguente rottura prematura quando in presenza di fattori scatenanti. G6PD è un enzima di pulizia della casa che si esprime in tutte le cellule del corpo. Tuttavia, il corpo può compensare gli effetti della carenza di G6PD in cellule diverse dai globuli rossi.
Più di 400 diverse mutazioni sono state trovate in individui con deficit di G6PD. Le mutazioni, ad eccezione della mutazione G6PD A, sono associate a deficit enzimatico più o meno, ma mai a deficit enzimatico completo, che non è compatibile con la vita. Il disturbo è stato classificato in varianti in base al grado di carenza e ai sintomi clinici associati.
In molti casi, una mutazione si verifica come una nuova mutazione (sporadica o de novo), il che significa che in questi casi la mutazione genica si è verificata al momento della formazione dell’uovo o dello sperma solo per quel bambino, e nessun altro membro della famiglia avrà la mutazione. Nei casi con una storia familiare, la mutazione del gene G6PD viene ereditata in modo X-linked.
I disturbi legati all’X sono condizioni causate da un gene anormale sul cromosoma X. I cromosomi, che sono presenti nel nucleo delle cellule umane, portano le informazioni genetiche per ogni individuo. Le cellule del corpo umano hanno normalmente 46 cromosomi. Le coppie di cromosomi umani sono numerate da 1 a 22 e i cromosomi sessuali sono designati X e Y. I maschi hanno un cromosoma X e uno Y e le femmine hanno due cromosomi X. Ogni cromosoma ha un braccio corto designato ” p “e un braccio lungo designato”q”. I cromosomi sono ulteriormente suddivisi in molte bande numerate. Il gene G6PD si trova sul braccio lungo (q) del cromosoma X (Xq28).
I disturbi legati all’X colpiscono in modo diverso i maschi e le femmine. Un maschio ha un cromosoma X e se eredita un cromosoma X che contiene un gene della malattia, svilupperà la malattia. I maschi con disturbi legati all’X passano il gene della malattia a tutte le loro figlie, che saranno portatrici se l’altro cromosoma X della madre è normale. Un maschio non può passare un gene legato all’X ai suoi figli perché i maschi passano sempre il loro cromosoma Y invece del loro cromosoma X alla prole maschile.
Le femmine hanno due cromosomi X. Se le femmine con una mutazione del gene G6PD sviluppano deficit di glucosio-6-fosfato dipende da un normale processo noto come inattivazione casuale del cromosoma X. Poiché le femmine hanno due cromosomi X, alcuni tratti della malattia sul cromosoma X come un gene mutato possono essere “mascherati” dal gene normale sull’altro cromosoma X. Questo è noto come inattivazione casuale del cromosoma X. Fondamentalmente, in ogni cellula del corpo un cromosoma X è attivo e uno è spento o ” silenziato.”Ciò si verifica in modo casuale e generalmente avviene come una divisione 50-50. Tuttavia, in alcuni casi, le femmine possono avere un’inattivazione X favorevole, in cui il cromosoma X interessato viene silenziato nella maggior parte delle cellule. In tali casi, possono avere sufficiente attività enzimatica G6PD da evitare di sviluppare sintomi anche in presenza di fattori scatenanti. In altri casi, le femmine possono avere un’inattivazione X sfavorevole, in cui il cromosoma X non affetto viene silenziato nella maggior parte delle cellule. In tali casi, le femmine colpite sono simili ai maschi colpiti e possono sviluppare sintomi (ad esempio emolisi) associati a deficit di G6PD in presenza di fattori scatenanti.
Le figlie di donne portatrici di un disturbo legato all’X hanno il 50% di probabilità di essere portatrici stesse, mentre i ragazzi hanno il 50% di probabilità di essere colpiti.
Alcune femmine, note come omozigoti, presentano una mutazione nel gene G6PD su entrambi i cromosomi X e possono sviluppare sintomi in presenza di fattori scatenanti a seconda della specifica mutazione presente. Le femmine omozigoti sono estremamente rare.
Come affermato in precedenza, diversi fattori ambientali possono innescare un episodio di anemia emolitica acuta in individui con deficit di GP6D. Tali fattori includono alcuni farmaci, mangiare fave e alcune infezioni batteriche e virali.
Gli episodi di anemia emolitica possono derivare dall’esposizione a determinati farmaci. Tra i molti che sono stati citati come agenti causali sono: acetanilid, cotrimoxazole, dapsone, doxorubicin, furazolidone, methylene blue, moxifloxacin, nalidixic acid, naphthalene, niridazole, nitrofuratoin, norfloxacin, pamaquine, pentaquine, phenazopyridine, phenylhydrazine, primaquine, rasburicase, sulfacetamide, sulfanilamide, sulfapyridine, thiazolesulfone, toluidine blue, and trinitrotoluene. The exact degree of susceptibility to a drug varies from one person to another. Other drugs have been suggested as best avoided by individuals with G6PD deficiency; tuttavia, determinare quali farmaci aggiuntivi trasmettono un rischio specifico di un episodio di anemia emolitica non è chiaro.
Un farmaco di particolare nota è primachine, un farmaco antimalarico che è l’unico farmaco in grado di sradicare le forme dormienti (ipnozoiti) del parassita che causa la malaria, Plasmodium vivax. Questo è essenziale per prevenire la recidiva endogena (“dall’interno”) della malaria (al contrario della reinfezione di essere nuovamente esposti alla malaria). A causa della sua importanza nel trattamento della malaria, primachine è probabilmente il farmaco che ha causato la maggior parte dei casi di anemia emolitica acuta nelle persone con deficit di G6PD. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha sviluppato raccomandazioni per prevenire la ricaduta di P. vivax. Primachine viene somministrato ogni volta che è necessario a persone che hanno testato G6PD normale, e non somministrato (o somministrato solo sotto sorveglianza medico/operatore sanitario) a coloro che hanno testato G6PD-carente. Maggiori informazioni su questo sono disponibili qui:
http://www.who.int/malaria/mpac/mpac_sep13_erg_g6pd_testing.pdf
La distribuzione geografica del deficit di G6PD è fortemente correlata alla distribuzione della malaria. Ciò ha portato i ricercatori a ipotizzare che la mutazione del gene G6PD trasmetta protezione dalla malaria in queste regioni. Esistono prove aggiuntive che sembrano confermare questa teoria e diversi studi hanno indicato che la carenza di G6PD è protettiva contro la malaria, specialmente contro la malaria grave. Il modo specifico in cui la carenza di G6PD protegge dalla malaria non è completamente compreso. È possibile che questa qualità protettiva sia legata all’incapacità della malaria di crescere in modo efficiente nelle cellule carenti di G6PD.
L’anemia emolitica acuta nelle persone con deficit di G6PD può svilupparsi dopo aver mangiato fave. Questo è noto come favismo. Una volta si pensava che il favismo fosse una reazione allergica e che la condizione potesse verificarsi per inalazione di polline. Tuttavia, i ricercatori hanno identificato le sostanze chimiche, note come vicine e convicine, trovate all’interno delle fave che innescano episodi di anemia emolitica acuta nelle persone con deficit di G6PD. Queste sostanze chimiche si verificano in alte concentrazioni all’interno delle fave, ma non si verificano in altri tipi di fagioli. La maggior parte degli individui con deficit di G6PD non sviluppano sintomi dopo aver mangiato fave e gli individui che sviluppano sintomi non sempre lo faranno. Ciò suggerisce che ulteriori fattori come mutazioni in altri geni (ad esempio geni modificatori) possono essere necessari per sviluppare il favismo.
Episodi di anemia emolitica acuta possono anche causare alcuni individui affetti quando esposti a malattie infettive. Bisogna fare attenzione a sapere quali farmaci possono causare anemia emolitica acuta nelle persone con deficit di G6PD prima di essere somministrati al paziente. Tuttavia, c’è una significativa confusione nella letteratura medica a questo proposito. Alcuni farmaci sono considerati pericolosi perché sono stati somministrati a individui con deficit di G6PD i cui sintomi sono stati causati dall’infezione preesistente, ma erroneamente attribuiti al farmaco.
Come descritto nella letteratura medica, alcuni individui con deficit di G6PD sono a più alto rischio di infezione diffusa del sangue (sepsi) a seguito di gravi traumi.