FASPS SymptomsEdit
Mentre i tempi di sonno e veglia avanzati sono relativamente comuni, specialmente tra gli adulti più anziani, la caratteristica di avanzamento di fase estremo della sindrome di fase del sonno avanzato familiare (nota anche come disturbo familiare della fase del sonno avanzato) è rara. Gli individui con FASPS si addormentano e si svegliano 4-6 ore prima della popolazione media, generalmente dormendo da 7:30pm a 4: 30am. Hanno anche un periodo circadiano libero di 22 ore, che è significativamente più breve del periodo umano medio di poco più di 24 ore. Il periodo abbreviato associato a FASPS si traduce in un periodo di attività ridotto, causando l’insorgenza e l’offset del sonno precedenti. Ciò significa che gli individui con FASPS devono ritardare la loro insorgenza di sonno e compensare ogni giorno al fine di trascinare al giorno di 24 ore. Nei giorni festivi e nei fine settimana, quando la fase di sonno della persona media è ritardata rispetto alla fase di sonno della giornata lavorativa, gli individui con FASP sperimentano ulteriori progressi nella loro fase di sonno.
A parte i tempi insoliti del sonno, i pazienti FASPS sperimentano una normale qualità e quantità di sonno. Come l’ASPD generale, questa sindrome non causa intrinsecamente impatti negativi, tuttavia, la privazione del sonno può essere imposta da norme sociali che inducono gli individui a ritardare il sonno fino a un tempo più socialmente accettabile, causando loro di perdere il sonno a causa del tempo di sveglia precedente al solito.
Un altro fattore che distingue FASPS da altri disturbi di fase avanzata del sonno è la sua forte tendenza familiare e l’espressione per tutta la vita. Studi di lignaggi affetti hanno scoperto che circa il 50% dei membri della famiglia direttamente correlati sperimentano i sintomi di FASPS, che è un tratto autosomico dominante. La diagnosi di FASPS può essere confermata attraverso l’analisi di sequenziamento genetico individuando mutazioni genetiche note per causare il disturbo. Il trattamento con la pianificazione del sonno e della veglia e la terapia della luce brillante può essere utilizzato per cercare di ritardare la fase del sonno in un lasso di tempo più convenzionale, tuttavia il trattamento dei FASPS si è dimostrato in gran parte infruttuoso. Esposizione alla luce intensa la sera (tra le 7: 00 e le 9:00), durante la zona di ritardo come indicato dalla curva di risposta di fase alla luce, è stato dimostrato di ritardare i ritmi circadiani, con conseguente insorgenza del sonno successivo e offset in pazienti con FASP o altri disturbi di fase avanzata del sonno.
DiscoveryEdit
Nel 1999, Louis Ptáček ha condotto uno studio presso l’Università dello Utah in cui ha coniato il termine familial advanced sleep phase disorder dopo aver identificato individui con una base genetica per una fase di sonno avanzata. La prima paziente valutata durante lo studio ha riportato ” sonnolenza disabilitante nelle prime ore del mattino “e” risveglio mattutino”; sintomi simili sono stati riportati anche nei suoi familiari. Sono stati valutati i parenti consenzienti del paziente iniziale, così come quelli di due famiglie aggiuntive. Le storie cliniche, i registri del sonno e i modelli di actigrafia delle famiglie di soggetti sono stati utilizzati per definire una variante ereditaria del ritmo circadiano associata a un breve periodo endogeno (cioè derivato internamente). I soggetti hanno dimostrato un avanzamento di fase dei ritmi sonno-veglia che era distinto non solo dai soggetti di controllo, ma anche dai programmi sonno-veglia ampiamente considerati convenzionali. I soggetti sono stati valutati anche utilizzando il questionario Horne-Östberg, un questionario strutturato di autovalutazione utilizzato per determinare la morningness-eveningness nei ritmi circadiani umani. I punteggi Horne-Östberg dei parenti di primo grado delle persone colpite erano superiori a quelli dei coniugi “marry-in” e dei soggetti di controllo non correlati. Mentre gran parte delle preferenze mattutine e serali è ereditabile, l’allele che causa FASPS è stato ipotizzato di avere un effetto quantitativamente maggiore sulla funzione dell’orologio rispetto alle variazioni genetiche più comuni che influenzano queste preferenze. Inoltre, la fase circadiana dei soggetti è stata determinata utilizzando la melatonina plasmatica e le misurazioni della temperatura corporea; questi ritmi erano entrambi avanzati di fase di 3-4 ore nei soggetti FASPS rispetto ai soggetti di controllo. Il gruppo Ptáček ha anche costruito un pedigree dei tre generi FASPS che indicava una chiara trasmissione autosomica dominante dell’avanzamento della fase del sonno.
Nel 2001, il gruppo di ricerca di Phyllis C. Zee ha caratterizzato fenotipicamente un’ulteriore famiglia affetta da ASPS. Questo studio ha coinvolto un’analisi dei modelli sonno/veglia, delle preferenze diurne (utilizzando un questionario Horne-Östberg) e la costruzione di un pedigree per la famiglia interessata. Coerentemente con i criteri ASP stabiliti, la valutazione dell’architettura del sonno del soggetto ha indicato che la fase avanzata del sonno era dovuta a un’alterazione dei tempi circadiani piuttosto che a un’interruzione esogena (cioè derivata dall’esterno) dell’omeostasi del sonno, un meccanismo di regolazione del sonno. Inoltre, la famiglia identificata era quella in cui un membro affetto da ASPS era presente in ogni generazione; coerentemente con il precedente lavoro svolto dal gruppo Ptáček, questo modello suggerisce che il fenotipo si segrega come un singolo gene con una modalità di ereditarietà autosomica dominante.
Nel 2001, i gruppi di ricerca di Ptáček e Ying-Hui Fu hanno pubblicato un’analisi genetica di soggetti che sperimentano la fase avanzata del sonno, implicando una mutazione nella regione di legame CK1 di PER2 nella produzione del fenotipo comportamentale FASPS. FASPS è il primo disturbo a collegare i geni noti di clock del core direttamente con i disturbi del sonno circadiani umani. Poiché la mutazione PER2 non è esclusivamente responsabile della causa dei FASP, la ricerca attuale ha continuato a valutare i casi al fine di identificare nuove mutazioni che contribuiscono al disturbo.
Meccanismi (Per2 e CK1)Modifica
Due anni dopo aver riportato il ritrovamento di FASPS, i gruppi di Ptáček e Fu hanno pubblicato i risultati dell’analisi di sequenziamento genetico su una famiglia con FASPS. Hanno geneticamente mappato il locus FASPS al cromosoma 2q dove era allora disponibile pochissimo sequenziamento del genoma umano. Così, hanno identificato e sequenziato tutti i geni nell’intervallo critico. Uno di questi era Period2 (Per2) che è un gene dei mammiferi sufficiente per il mantenimento dei ritmi circadiani. Il sequenziamento del gene hPer2 (“h” che denota un ceppo umano, al contrario di Drosophila o ceppi murini) ha rivelato una mutazione puntiforme da serina a glicina nel dominio di legame della caseina chinasi I (CK1) della proteina hPER2 che ha portato all’ipofosforilazione di hPER2 in vitro. L’ipofosforilazione di hPER2 interrompe il ciclo di feedback (negativo) di trascrizione-traduzione (TTFL) richiesto per regolare la produzione stabile di proteina hPER2. In un individuo wildtype, l’mRNA Per2 viene trascritto e tradotto per formare una proteina PER2. Grandi concentrazioni di proteina PER2 inibisce ulteriore trascrizione di mRNA Per2. CK1 regola i livelli di PER2 legandosi a un sito di legame CK1 sulla proteina, consentendo la fosforilazione che segna la proteina per la degradazione, riducendo i livelli di proteine. Una volta che le proteine diventano fosforilate, i livelli di PER2 diminuiscono nuovamente e la trascrizione dell’mRNA Per2 può riprendere. Questo feedback negativo regola i livelli e l’espressione di questi componenti dell’orologio circadiano.
Senza un’adeguata fosforilazione di hPER2 nel caso di una mutazione nel sito di legame CK1, viene trascritto meno mRNA Per2 e il periodo viene ridotto a meno di 24 ore. Gli individui con un periodo accorciato dovuto questa interruzione di fosforilazione trascinano ad un ciclo chiaro-scuro 24h, che può condurre ad un avanzamento di fase, causante i modelli più in anticipo di veglia e di sonno. Tuttavia, un periodo di 22 ore non richiede uno sfasamento, ma uno spostamento può essere previsto a seconda del tempo in cui il soggetto è esposto allo stimolo, visualizzato su una curva di risposta di fase (PRC). Questo è coerente con gli studi sul ruolo di CK1ɛ (un membro unico della famiglia CK1) nel TTFL nei mammiferi e più studi sono stati condotti guardando regioni specifiche della trascrizione Per2. Nel 2005, i laboratori di Fu e Ptáček hanno riportato la scoperta di una mutazione in CKIδ (una forma funzionalmente ridondante di CK1ɛ nel processo di fosforilazione di PER2) che causa anche FASP. Una mutazione missense da A a G ha provocato un’alterazione da treonina ad alanina nella proteina. Questa mutazione ha impedito la corretta fosforilazione di PER2. L’evidenza sia di una mutazione nel dominio di legame di PER2 che di una mutazione in CKIδ come cause di FASPS è rafforzata dalla mancanza del fenotipo FASPS in individui di tipo selvaggio e dal cambiamento osservato nel fenotipo circadiano di questi individui mutanti in vitro e dall’assenza di dette mutazioni in tutti i soggetti di controllo testati. Anche i moscerini della frutta e i topi progettati per trasportare la mutazione umana hanno dimostrato fenotipi circadiani anormali, sebbene le mosche mutanti abbiano avuto un lungo periodo circadiano mentre i topi mutanti hanno avuto un periodo più breve. Le differenze genetiche tra mosche e mammiferi che rappresentano questa differenza fenotipi circadiani non sono noti. Più recentemente, Ptáček e Fu hanno riportato ulteriori studi sulla mutazione umana Per2 S662G e sulla generazione di topi portatori della mutazione umana. Questi topi hanno avuto un periodo circadiano quasi 2 ore più breve rispetto agli animali di tipo selvaggio sotto costante oscurità. Studi di dosaggio genetico di CKIδ sulla mutazione Per2 S662G hanno rivelato che a seconda del sito di legame su Per2 con cui CK1δ interagisce, CK1δ può portare a ipo – o iperfosforilazione del gene Per2.