Il presente studio ha valutato prospetticamente un numero considerevole di comunità‐abitazione pazienti con declino cognitivo, essere assegnati a tre diversi gruppi di trattamento: monoterapia di aniracetam, monoterapia di ChEIs e trattamento combinato con un CHEI e un composto nootropic. Sono stati condotti anche confronti diretti tra i gruppi di trattamento in termini di prestazioni a breve e lungo termine dei pazienti in scale neuropsicologiche semplici e facilmente somministrabili come MMSE, FRSSD, GDS e NPI. Date le opzioni terapeutiche attualmente limitate per la demenza, i nostri risultati confermano la percezione comunemente accettata che il trattamento dei disturbi cognitivi costituisce un’area di indagine impegnativa, poiché i dati che supportano la superiorità clinica di una specifica categoria di farmaci sono piuttosto eterogenei e contraddittori.
Nella nostra coorte, i pazienti trattati con ChEIs hanno mostrato un significativo deterioramento delle loro prestazioni MMSE dopo 12 mesi di trattamento. Si potrebbe supporre che questo effetto sfavorevole sia probabilmente attribuibile all’aumentata gravità del deterioramento cognitivo basale di questi pazienti, poiché la maggior parte delle CHEIS sono clinicamente indicate per la demenza da lieve a moderata (ad eccezione di donepezil e memantina, antagonista del recettore NMDA). Tuttavia, quando ci siamo concentrati sul sottogruppo di pazienti con 15 ≤ MMSE ≤ 25, vale a dire pazienti con gravità da lieve a moderata del deterioramento cognitivo, abbiamo osservato di nuovo che i pazienti trattati con ChEIs mostravano una performance MMSE di 12 mesi significativamente peggiore rispetto al basale.
Dall’introduzione del primo ChEI (tacrina) nel 1994, la maggior parte dei medici e dei pazienti considera i farmaci colinergici (donepezil, rivastigmina, galantamina) come la farmacoterapia di prima linea per l’AD da lieve a moderata. Questi farmaci hanno proprietà farmacologiche leggermente diverse, ma funzionano tutti inibendo la rottura dell’acetilocolina intrasinaptica, un neurotrasmettitore cruciale associato alla memoria, bloccando gli enzimi acetilcolinesterasi o butirilocolinesterasi nelle fessure sinaptiche . Nonostante le lievi variazioni nella modalità di azione dei tre CHEIS, non vi è alcuna prova convincente di differenze clinicamente significative tra di loro per quanto riguarda l’efficacia . Questi farmaci hanno dimostrato la loro efficacia nel modificare le manifestazioni cliniche di AD da lieve a moderata e hanno dimostrato di ritardare significativamente il deterioramento cognitivo globale e la perdita di ADL associata all’AD, per almeno 6 mesi . Un gran numero di studi internazionali ben progettati (multicentrici, randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco) hanno stabilito il ruolo del CHEIS come trattamento sintomatico di prima linea per i pazienti con AD e altre forme di demenza, come la demenza vascolare e mista. Questo è il motivo per cui i nostri risultati, riguardanti il peggioramento della MMSE nei pazienti trattati con ChEIs devono essere sicuramente visti e interpretati con cautela. Una possibile spiegazione per questi risultati potrebbe essere il fatto che abbiamo usato uno strumento neuropsicologico moderatamente sensibile e piuttosto grezzo per la valutazione cognitiva (MMSE), che potrebbe non riflettere con assoluta affidabilità il reale stato cognitivo dei pazienti esaminati. D’altra parte, il nostro dipartimento ha una lunga esperienza clinica considerevole con questa scala e ha costantemente trovato di correlare bene con i risultati cognitivi nei pazienti con demenza, e soprattutto con la progressione delle loro prestazioni cognitive nel tempo. Tuttavia, c’è ancora la possibilità che MMSE potrebbe non essere in grado di riflettere adeguatamente tutti i domini cognitivi clinicamente rilevanti della nostra popolazione in studio. L’effetto di deterioramento del ChEIs osservato nel nostro studio era basato su una singola scala cognitiva di sensibilità moderata e non dovrebbe essere interpretato come un peggioramento generale dei domini cognitivi di tutti i pazienti. Inoltre, un certo grado di ulteriore deterioramento cognitivo può essere osservato indipendentemente dal trattamento sintomatico ed è quindi difficile stabilire un’associazione causale. D’altra parte, ci sono ancora alcune preoccupazioni per quanto riguarda l’uso di ChEIs nella pratica clinica quotidiana, che sono legati principalmente alla loro efficacia clinica a lungo termine , il loro costo‐efficacia in termini di economia sanitaria , e il loro profilo di sicurezza, soprattutto in anziani pazienti affetti da demenza con gravi comorbidità e politerapia (paura per interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche) . La risposta conclusiva finale sul fatto che i CHEIS costituiscano un trattamento economico per i pazienti con AD (come indicato da diverse revisioni e meta‐analisi) può essere data solo da ulteriori studi su larga scala, esaminando sia i dati economici che i parametri di efficacia clinica.
Per quanto riguarda aniracetam, i pazienti trattati con questo agente hanno presentato un adeguato mantenimento dei loro parametri neuropsicologici complessivi a 6 e 12 mesi. Hanno anche presentato un profilo emotivo significativamente migliorato a 3 mesi (valutato da GDS), che tuttavia non è stato sostenuto a 6 e 12 mesi. Una possibile ragione di questa mancanza di significato a 12 mesi potrebbe essere il numero relativamente piccolo di pazienti trattati con aniracetam, motivo per cui sono necessari ulteriori studi in un numero maggiore di pazienti dementi. Il fatto che abbiamo trovato differenze in GDS, ma non in NPI, indica che aniracetam potrebbe fornire un beneficio che migliora l’umore, mentre non abbiamo trovato prove a sostegno del suo ruolo nell’alleviare altri aspetti della psicopatologia della demenza come l’apatia, l’agitazione e l’ansia. Un’altra scoperta interessante del nostro studio è stata la migliore prestazione MMSE di 6 mesi osservata nei pazienti trattati con aniracetam, rispetto ai pazienti trattati con ChEIs, all’interno della sottopopolazione di pazienti con 15 ≤ MMSE ≤ 25. Contrariamente a questi risultati, in un precedente studio di Tsolaki et al., confrontando nootropics con ChEIs, è stato suggerito che per i pazienti con demenza lieve, ChEIs ha eseguito meglio di nootropics in termini di prestazioni cognitive . Tuttavia, nello stesso studio, i nootropici si sono dimostrati superiori a ChEIs nella demenza moderata a 12 mesi, mentre non sono state osservate differenze significative nella popolazione complessiva dello studio e nei pazienti con demenza grave . Questi risultati confermano i risultati del presente studio, per quanto riguarda gli effetti a lungo termine comparabili tra aniracetam e ChEIs, specialmente per i pazienti con compromissione cognitiva da lieve a moderata.
Aniracetam è stato valutato clinicamente per la sua cognizione che migliora gli effetti in pazienti con i disordini conoscitivi con i risultati abbastanza incoraggianti . I risultati degli studi in pazienti anziani con demenza da lieve a moderata di tipo Alzheimer suggeriscono che aniracetam può essere di beneficio clinico, con ulteriori studi necessari, al fine di confermare il suo profilo di efficacia, e per definire più precisamente quei pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere al trattamento con nootropics . Aniracetam alla dose 1500 mg / die presenta un eccellente profilo di tollerabilità, e ha dimostrato di essere più efficace del placebo e clinicamente superiore a piracetam . Inoltre, sulla base di prove preliminari nel trattamento di pazienti con demenza di origine cerebrovascolare, aniracetam sembra essere una promettente opzione terapeutica nella demenza vascolare, pure .
Il suo meccanismo d’azione pleiotropico, che promuove la sinaptogenesi, la neuroprotezione e la plasticità sinaptica migliorata, potrebbe essere in parte responsabile delle sue azioni cognitive e antidepressive. Aniracetam è un composto nootropico contenente pirrolidinone, che si comporta come un modulatore positivo allosterico doppio dei recettori del glutammato sensibili all’AMPA e metabotropici in una varietà di sistemi, tra cui tessuto cerebrale intatto e neuroni coltivati . Il potenziamento sperimentalmente osservato di attività glutamatergic da aniracetam fornisce la spiegazione molecolare per l’efficacia clinica di agenti nootropic come potenziatori di cognizione . Oltre a migliorare direttamente la trasmissione sinaptica glutammatergica, aniracetam attiva i recettori nicotinici dell’acetilocolina nei neuroni cerebrali, ripristinando parzialmente la neurotrasmissione colinergica carente che costituisce il difetto funzionale fondamentale dell’AD . Studi sperimentali nei ratti hanno rivelato ulteriori azioni neurobiologiche di aniracetam , come un aumento indiretto della neurotrasmissione dopaminergica attraverso la sua attività colinergica, un’aumentata espressione di fattori neurotrofici e neuroprotettivi come BDNF (fattore neurotrofico derivato dal cervello) e una maggiore trasmissione sinaptica . Il ritrovamento sperimentale dei livelli aumentati di BDNF dopo l’esposizione ad aniracetam ha potuto formare la base scientifica per l’effetto antidepressivo significativo di aniracetam che inoltre è stato manifestato nel presente studio. Attualmente, ci sono dati clinici relativamente scarsi riguardo alla memoria potenziale che stabilizza gli effetti di aniracetam in pazienti con demenza e MCI. D’altra parte, recenti scoperte nella farmacologia comportamentale forniscono nuove indicazioni per aniracetam nel trattamento di vari disturbi del SNC tra cui impulsività, paura e ansia, depressione, disturbo da stress post-traumatico, disturbi del sonno e anomalie cardiovagali . Molto più studi clinici sono sicuramente necessari al fine di convalidare queste nuove indicazioni promettenti.
Per quanto riguarda il trattamento combinato, abbiamo osservato un notevole calo dei parametri MMSE e FRSSD dei pazienti a 6 e 12 mesi. Tuttavia, quando abbiamo limitato la nostra analisi ai pazienti con demenza da lieve a moderata, questa sorprendente differenza è scomparsa, indicando che questo paradossale deterioramento a lungo termine è stato probabilmente influenzato dallo scarso stato cognitivo iniziale dei pazienti. È interessante notare che la combinazione di CHEIS con un agente nootropico sembra influenzare favorevolmente i risultati a lungo termine dei pazienti con demenza relativamente da lieve a moderata, e questa scoperta potrebbe avere importanti implicazioni cliniche.
Nel presente studio, abbiamo scelto di non utilizzare un intervallo prespecificato di MMSE come criterio di inclusione, perché miravamo a valutare i pazienti in diverse fasi di deterioramento cognitivo, trattati con ChEIs, o con aniracetam o con la combinazione. Di conseguenza, abbiamo incluso nella nostra analisi sia i pazienti gravemente che lievemente con moderata compromissione. Tuttavia, quando si è trattato di confronti diretti tra gruppi di trattamento in termini di efficacia clinica a breve e lungo termine, abbiamo selezionato una sottopopolazione rappresentativa della nostra coorte, composta da 151 pazienti dementi con 15 ≤ MMSE ≤ 25, che erano principalmente coerenti tra i pazienti con lieve a moderata. I nostri risultati, per quanto riguarda i risultati positivi dei pazienti trattati con aniracetam rispetto al ChEIs e al trattamento combinato a 6 e 12 mesi, riguardano i pazienti all’interno della gamma specifica MMSE e non possono essere estrapolati a pazienti più gravemente compromessi. Inoltre, non si può escludere che la conservazione della funzione cognitiva osservata con aniracetam possa essere parzialmente mediata dai suoi potenziali effetti psicotropi o antidepressivi.
Il nostro studio ha diverse limitazioni inerenti alla sua natura in aperto. Prima di tutto, non era controllato con placebo, introducendo un pregiudizio correlato al gruppo senza trattamento. Questi pazienti non erano mai stati trattati per demenza (non volendo farlo) o avevano deciso di interrompere il trattamento almeno 2 anni prima dell’arruolamento. Poiché questi pazienti avevano un punteggio medio MMSE di 13.7, vale a dire deterioramento cognitivo avanzato, è stato considerato relativamente immorale fornire loro un agente placebo. D’altra parte, è stato utile averli come braccio di controllo nel nostro studio, al fine di confermare che se i pazienti con AD vengono lasciati senza assistenza nella lotta contro la demenza, è altamente probabile che si deteriorino in entrambi i parametri cognitivi e funzionali entro un anno, sottolineando la necessità di un trattamento di supporto precoce di qualsiasi tipo. Inoltre, abbiamo dovuto escludere dall’analisi sette soggetti, che non potevano essere adeguatamente classificati in un gruppo di trattamento specifico, poiché hanno cambiato terapia in un momento intermedio di follow‐up. Considerando che questi pazienti erano ben bilanciati in termini di caratteristiche di base (dati demografici comparabili, tipo di deterioramento cognitivo, gravità della demenza), ragioni per lo switch e regime iniziale, la loro rimozione dall’analisi non avrebbe avuto un impatto considerevole sui risultati del nostro studio. Inoltre, avremmo potuto utilizzare una batteria più completa di strumenti neuropsicologici per la valutazione dei pazienti. Abbiamo selezionato invece quattro scale semplici, facili da eseguire e rappresentative, guidate dalle peculiarità della popolazione demente greca e dalla capacità dei nostri neuropsicologi clinici di amministrare le scale specifiche rapidamente e con notevole accuratezza e riproducibilità. Il numero relativamente piccolo di pazienti assegnati ad ogni gruppo di trattamento è anche un’ulteriore limitazione. Nonostante le limitazioni metodologiche esistenti, riteniamo che il nostro studio riveli alcune tendenze che potrebbero avere importanti implicazioni cliniche, se confermate da ulteriori studi su larga scala. Nonostante la ricchezza di prove sperimentali riguardanti le azioni neurobiologiche di aniracetam, gli studi clinici che indagano il suo potenziale terapeutico sono limitati. Il presente studio sta cercando di colmare—in una certa misura—il divario esistente nella letteratura scientifica e fornire lo stimolo per ulteriori ricercatori per testare con studi prospettici meglio progettati i potenziali effetti di aniracetam in un gran numero di pazienti con demenza.
Data la natura in aperto del nostro studio, è necessaria cautela per un’attenta interpretazione dei nostri risultati e non è possibile trarre conclusioni sicure. Tuttavia, sulla base dei nostri risultati preliminari, concludiamo che aniracetam, un agente nootropico con un meccanismo d’azione potenziante e neuroprotettivo, dovrebbe essere testato in ulteriori studi clinici per dimostrare, se finalmente merita un posto nell’armamentario terapeutico contro i disturbi cognitivi. Il suo profilo di sicurezza appare promettente; la sua efficacia deve ancora essere determinata.