Questo articolo esamina le prove scientifiche che sono state raccolte nei 50 anni di esistenza di dimenidrinato nel mercato farmaceutico, sulla sua efficacia e sicurezza come trattamento dei sintomi di cinetosi, vertigini ed emesi nel periodo postoperatorio.
La cinetosi è un disturbo transitorio causato da movimenti solitamente generati da vari mezzi di trasporto (nave, auto, aereo). Si chiama anche cinetosi. La sua causa è una scarsa integrazione nel sistema nervoso centrale delle afferenze ricevute dalle tre strutture coinvolte nell’orientamento spaziale (labirinto, occhio e sistema propriocettivo). Può essere prodotto dalla percezione individuale dei cambiamenti nei movimenti di accelerazione lineare e angolare, nonché da stimoli individuali senza la necessità di cambiamenti ambientali1. In condizioni normali, l’organismo ha una grande capacità di orientamento spaziale: il soggetto è in grado di apprendere nuovi riferimenti e incorporarli nel sistema nervoso. La scarsa integrazione delle afferenze spaziali provoca un grande corteggiamento delle manifestazioni vegetative, la più caratteristica delle quali è la nausea, con o senza vomito. Anche il pallore del viso e la sudorazione fredda sono molto comuni, così come l’ipotensione, la midriasi e l’ipersecrezione salivare all’inizio, seguita da iposialia1. Il suo aspetto dipende dalla sensibilità di ogni persona e c’è una grande variabilità interindividuale. Pertanto, i bambini sotto i due anni sono raramente colpiti, mentre la suscettibilità aumenta rapidamente con l’età, raggiungendo il massimo tra quattro e dieci anni e diminuendo gradualmente in seguito. Indipendentemente dall’età, le donne sono più sensibili degli uomini. 2
PREVENZIONE DELLA CINETOSI
Misure non farmacologiche e somministrazione di farmaci sono raccomandate per la prevenzione della cinetosi. Tra i primi non viaggiare a stomaco vuoto, evitare cibi ricchi di lipidi, cercare una posizione estesa, diminuire il più possibile i movimenti della testa, guardare nella direzione di marcia e astenersi dalla lettura durante il viaggio. Il trattamento farmacologico è sintomatico. In generale, si cercano effetti di blocco del sistema neuronale istaminergico (anti-H1), dopaminergico (anti-D2) e colinergico (anti-M).1
La vertigine consiste in un’illusione di movimento, solitamente rotante. Il suo aspetto indica una disfunzione unilaterale del sistema vestibolare, che può essere periferica (labirinto vestibolare dell’orecchio interno e del nervo vestibolare) o centrale (nuclei vestibolari del tronco cerebrale e sue connessioni con il cervelletto e il lobo temporale). Il trattamento sintomatico delle vertigini comprende la somministrazione di neurolettici, come sulpiride o tietilperazina, o antistaminici H1, come dimenidrinato, difenidramina o meclizine3.
Dimenhydrinate è un antagonista del recettore H1 dell’istamina che è stato commercializzato in Spagna dal 1952. Lo scopo di questo studio è quello di analizzare gli studi che forniscono prove dell’efficacia clinica del dimenidrinato nella profilassi e nel trattamento della cinetosi, nel trattamento delle vertigini e nella profilassi dell’emesi postoperatoria.
FARMACOLOGIA DEL DIMENIDRINATO
Il dimenidrinato è un antagonista del recettore H1 dell’istamina composto da una combinazione di difenidramina e 8-cloroteofillina. Gli effetti del dimenidrinato sembrano essere dovuti alla presenza di difenidramina nel complesso molecolare4. Il dimenidrinato esercita effetti depressivi sul sistema nervoso centrale, anticolinergici, antiemetici, antistaminici e anestetici locali. Sebbene il suo meccanismo d’azione non sia completamente noto, è probabile che la sua attività anticolinergica svolga un ruolo importante nella sua azione anticinetotica.5 È noto che alcuni antistaminici riducono la stimolazione vestibolare e deprimono la funzione labirintica.6 È possibile, tuttavia, che hanno coinvolto anche un’azione antistaminico centrale e, in questo senso, è stato suggerito recientemente7 che il movimento che fa il movimento di malattia, sarebbe uno stimolo in grado di attivare il sistema histaminergic nell’ipotalamo, con la conseguente stimolazione di H1-recettori nel centro vomito nel tronco cerebrale. Gli antistaminici H1 sarebbero in grado di prevenire la cinetosi bloccando i recettori H1 situati al centro del vomito.
Il dimenidrinato è ampiamente e rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Il Tmax è 2 h, anche se l’effetto antiemetico appare a 15-30 min e la sua durata è 3-6 h8. Sebbene siano disponibili poche informazioni sulla distribuzione e sul metabolismo del dimenidrinato, è probabile che, simile ad altri antistaminici, il farmaco sia ampiamente distribuito, attraversi la placenta, metabolizzato nel fegato ed escreto nelle urine. Piccole quantità si diffondono nel latte materno5.
Studi clinici
Nel 1949 Gay LN e Carliner PE pubblicarono il primo studio che mostrava l’efficacia del dimenidrinato nella profilassi e nel trattamento del “mal di mare”9,10 e Strickland A e Hanh GL pubblicarono uno studio sul dimenidrinato nella profilassi della cinetosi causata dal volo aereo.11 Sempre nello stesso anno, Campbell HD ha pubblicato uno studio sull’efficacia del dimenidrinato come antiemetico in pazienti sottoposti a intervento di fenestrazione labirintica12. Da allora, sono stati pubblicati diversi studi sull’efficacia e la sicurezza del dimenidrinato nella profilassi di kinetosis13-16, vertigo, 17 ed emesi postoperatoria.18-22 Ciascuno di questi studi è discusso di seguito.
DIMENIDRINATO E CINETOSI
I risultati di alcuni studi sull’efficacia e la sicurezza del trattamento con dimenidrinato dei sintomi della cinetosi sono presentati di seguito.
Studio da Gay e Carliner
Lo studio, Gay, LN e Carliner PE9,10 sull’efficacia di dimenidrinato nella profilassi e nel trattamento di “mal di mare” è stata condotta nel 485 di soldati dell’Esercito degli stati UNITI, che ha fatto un mare viaggio da New York a Bremerhaven, in Germania, e ha dimostrato la superiorità di dimenidrinato rispetto al placebo in entrambi la profilassi e il trattamento di stabilita cinetosi.
Studio Strickland e Hanh
Strickland A e Hanh GL11 hanno condotto uno studio su 216 soggetti, selezionati in una base dell’Aeronautica statunitense, che sono stati sottoposti a voli di un’ora in condizioni di turbolenza simulate dal pilota. I soggetti hanno ricevuto una compressa da 100 mg di dimenidrinato o placebo, somministrata da 25 a 45 minuti prima del volo; 108 soggetti hanno ricevuto dimenidrinato e 108 hanno ricevuto placebo. I sintomi della cinetosi si sono verificati in 31 (28,7%) soggetti trattati con dimenidrinato e in 60 (55,6%) soggetti trattati con placebo.
Studio Arner
Arner O, et al13 ha pubblicato i risultati di due studi effettuati, rispettivamente, durante due fasi di un viaggio per mare. I soggetti hanno ricevuto casualmente uno dei seguenti quattro trattamenti: dimenidrinato, alla dose di 2 compresse da 50 mg somministrate due volte al giorno; meclizina, alla dose di una compressa da 25 mg ogni 24 ore; prometazina più anfetamina, alla dose di una compressa da 15 mg prometazina più 10 mg di anfetamina ogni 24 ore; o placebo. Le compresse sono state somministrate immediatamente dopo la partenza dal porto. Durante le prime 48 h, sono stati registrati una serie di dati relativi alla presentazione e alla gravità della cinetosi, tra cui l’incidenza di nausea e vomito, la capacità di eseguire vari lavori o l’incapacità di lavorare e il confinamento del letto. Per ciascuno dei trattamenti, il” grado di protezione ” contro la cinetosi è stato calcolato, tra gli altri parametri, utilizzando la formula mostrata in Figura 1.
Fig. 1. Formula per calcolare il grado di protezione contro la chinetosi13
L’efficacia dei tre trattamenti attivi è stata confrontata tra loro assumendo un’efficacia del 100 per il dimenidrinato e dalla formula riflessa nella Figura 2.
Fig. 2. Formula per calcolare l’efficacia dei tre trattamenti attivi13
Nel primo di questi studi sono stati inclusi 151 soggetti. I gradi di protezione ( % ) contro la cinetosi erano 43, 49 e 52 per dimenidrinato, meclizina e prometazina più anfetamina, rispettivamente, e l’efficacia era 100, 114 e 121 per ciascuno dei tre farmaci.
Il secondo studio ha incluso 162 soggetti. I gradi di protezione ( % ) contro la cinetosi erano 67, 63 e 63 per dimenidrinato, meclizina e prometazina più anfetamina, rispettivamente, e l’efficacia era 100, 94 e 94 per ciascuno dei tre farmaci.
L’analisi congiunta dei risultati di entrambi gli studi ha mostrato che i gradi di protezione ( % ) contro la cinetosi erano 75, 76 e 74 per dimenidrinato, meclizina e prometazina più anfetamina, rispettivamente, e l’efficacia era 100, 104 e 101 per ciascuno dei tre farmaci.
Non ci sono state differenze significative nell’efficacia tra i gruppi di farmaci attivi. Nel primo studio, l’incidenza di affaticamento e sonnolenza era più alta nel gruppo trattato con dimenidrinato che, in determinate circostanze (quando non è necessario mantenere una certa attività durante il viaggio), è stato considerato dagli autori come un vantaggio.
Studio Muth
Muth ER, et al14 hanno condotto uno studio crossover in doppio cieco su 20 volontari sani sottoposti a movimento rotatorio dopo somministrazione di dimenidrinato (una compressa da 100 mg) o placebo, separati due volte per almeno una settimana. L’effetto del dimenidrinato sull’attività elettrica dello stomaco è stato valutato dall’elettrogastrogramma, così come i sintomi soggettivi della cinetosi.
Durante la rotazione, le tachiaritmie gastriche sono aumentate significativamente dopo il trattamento con placebo (p
Studio di Weinstein e Stern
Weinstein SE e Stern RM15 hanno confrontato gli effetti di dimenidrinato e ciclizina sul sistema nervoso centrale e sull’attività elettrica dello stomaco. Lo studio è stato condotto in 23 soggetti e la metodologia era simile a quella dello studio precedente. Entrambi i farmaci sono stati somministrati per via orale a dosi di 50 mg. Non c’erano differenze significative tra i due farmaci in termini di sintomi soggettivi di cinetosi, ma la sonnolenza era superiore con dimenhydrinate con ciclizina
(p
Studio di Seibel
Seibel K, et al16 condotto uno studio in doppio cieco di crossover e in 24 soggetti sani con una storia di cinetosi, in quelli sottoposti a stimolazione calorica del timpano, un metodo standard per causare i sintomi della cinetosi. I trattamenti studiati consistevano in: a) tre gomme da masticare con dimenidrinato da 20 mg ciascuna e una compressa placebo; b) una compressa con dimenidrinato da 50 mg e tre gomme placebo e c) tre gomme placebo e una compressa placebo. I trattamenti sono stati separati da una settimana di lavaggio. L’endpoint primario dello studio consisteva nella quantità di sodio escreto nel sudore in due aree della pelle della fronte con un diametro di 5,5 cm ciascuna, durante 25 minuti di stimolazione calorica. La quantità di sodio nel sudore è stata determinata dalla spettrofotometria della fiamma. Inoltre, sono stati eseguiti nistagmografia, test oculodinamico e potenziali evocati uditivi. Inoltre, abbiamo valutato la sensazione soggettiva di vertigine utilizzando una scala analogica visiva di 100 mm
La quantità di sodio nel sudore è ridotto di circa il 50% con le due forme farmaceutiche di dimenidrinato rispetto al placebo (p
DIMENHYDRINATE E VERTIGO
di seguito i risultati di alcuni studi sull’efficacia e la sicurezza del trattamento sintomatico di vertigo dimenhydrinate.
Lo studio di Campbell
Campbell ha studiato l’efficacia del dimenidrinato in pazienti sottoposti a intervento di fenestrazione labirintica12. Abbiamo incluso 28 pazienti a cui sono stati somministrati 200 mg (due compresse) di dimenidrinato al ritorno dalla sala operatoria. Successivamente, i pazienti hanno ricevuto quattro dosi di 100 mg dimenidrinato, ciascuna a intervalli di 3 ore, fino a quando una dose totale di 600 mg è stata completata il giorno dell’intervento. Il giorno seguente, i pazienti hanno ricevuto sei dosi di dimenidrinato da 100 mg ciascuna a intervalli di 3 ore. I 28 pazienti hanno risposto al trattamento: 8 avevano un marcato sollievo da vertigini, 9 avevano un sollievo considerevole e 11 avevano un sollievo moderato.
Studio Merill
Merill KA, et al17 hanno condotto uno studio parallelo randomizzato in doppio cieco su 74 pazienti che si sono rivolti al pronto soccorso dell’ospedale per vertigini. I pazienti hanno ricevuto 2 mg di lorazepam o 50 mg di dimenidrinato, entrambi per via endovenosa. La variabile principale dello studio è stata la variazione della sensazione di vertigine durante la deambulazione dal pretrattamento a 2 ore dopo il trattamento, valutata da una scala di vertigini a 10 punti, in cui il valore 10 corrispondeva alla sensazione massima possibile e il valore 1 a nessuna sensazione.
Nel gruppo trattato con dimenidrinato c’è stata una diminuzione di 1,5 unità nella scala delle vertigini rispetto al gruppo trattato con lorazepam (p
PROFILASSI POSTOPERATORIA con dimenidrinato di emesi
I risultati di alcuni studi sull’efficacia e la sicurezza della profilassi postoperatoria con dimenidrinato sono presentati di seguito.
Studio Vener
Vener DF, et al18 ha condotto uno studio parallelo randomizzato, in doppio cieco, per determinare l’efficacia antiemetica del dimenidrinato, rispetto al placebo, dopo un intervento ambulatoriale per lo strabismo nei bambini. Abbiamo incluso 80 pazienti, di età compresa tra 1 e 12 anni, senza storia di vomito o aver ricevuto antiemetici nelle 24 ore prima dell’intervento. I pazienti sono stati trattati con dimenidrinato, a dosi di 0,5 mg / kg fino ad un massimo di 25 mg, o placebo, somministrati per via endovenosa durante l ‘ induzione anestetica. Il dimenidrinato di salvataggio, alla dose di 0,5 mg/kg per via endovenosa, è stato somministrato a tutti i pazienti che hanno avuto due o più episodi di vomito durante il periodo di recupero ospedaliero. I pazienti sono stati trasferiti dalla sala di recupero a un’unità intermedia quando erano svegli e senza dolore. Sono stati registrati episodi di vomito postoperatorio e dove si sono verificati. Questi episodi sono stati considerati diversi quando sono passati diversi minuti tra di loro senza che il paziente presentasse nausea o vomito. I criteri per la dimissione ospedaliera erano la stabilità dei segni vitali e se il paziente era sveglio o poteva essere facilmente risvegliato. La frequenza e il tempo di presentazione di tutti gli episodi di vomito durante le prime 24 ore dopo l’intervento sono stati registrati dai genitori in un diario. Il giorno dopo la dimissione dall’ospedale, uno dei ricercatori ha telefonato ai genitori. I diari sono stati restituiti per posta o durante la prima visita dopo l’intervento. L ‘endpoint primario dello studio era l’ incidenza del vomito postoperatorio.
Nel periodo complessivo dello studio, l’incidenza di vomito nei gruppi dimenidrinato e placebo, rispettivamente, è stata del 30% e del 65% (p = 0,003). Durante la degenza ospedaliera l’incidenza di vomito è stata del 10% nel gruppo dimenidrinato e del 38% nel gruppo placebo (p = 0,008). Tra dimissione ospedaliera e 24 ore dopo l’intervento chirurgico, l’incidenza di vomito è stata del 23% nel gruppo dimenidrinato e del 58% nel gruppo placebo (p = 0,002). Rescue dimenidrinato è stato somministrato a 3 pazienti nel gruppo dimenidrinato e 9 pazienti nel gruppo placebo. Non c’erano differenze tra i due gruppi nell’intervallo di tempo trascorso fino a quando i pazienti non si sono svegliati dall’anestesia, così come nei tempi trascorsi nella sala di recupero e nell’unità intermedia.
Studio Welters
Uno studio successivo, randomizzato, in doppio cieco, parallelo, controllato con placebo, 19 è stato condotto su 301 bambini di età compresa tra 4 e 10 anni sottoposti a intervento chirurgico di strabismo. Per essere inclusi nello studio, i pazienti non devono avere una storia di febbre, vomito o hanno ricevuto antiemetici entro 24 ore prima dell’intervento chirurgico. Anche i pazienti con disturbi neurologici sono stati esclusi dallo studio. Almeno 30 minuti prima dell’induzione dell’anestesia, i pazienti sono stati trattati con supposte contenenti ciascuna 40 o 70 mg di dimenidrinato o placebo. La dose di dimenidrinato somministrata era 2-3 mg / kg, quindi i bambini sotto i 23 kg hanno ricevuto supposte da 40 mg e quelli di peso superiore hanno ricevuto supposte da 70 mg.Il dimenidrinato di salvataggio è stato somministrato come supposte da 40 o 70 mg dopo due o più episodi di vomito o su richiesta del paziente. I pazienti sono rimasti in ospedale fino a 18 h dopo l’estubazione. L ‘endpoint primario dello studio era l’ incidenza del vomito postoperatorio. Sono state valutate anche altre variabili, come la necessità di farmaci di soccorso e la durata della permanenza nella sala di recupero. Il farmaco preanestésica è stato classificato come “eccessivo”, “buono”, “accettabile” o “insufficiente”
L’incidenza complessiva di vomito era del 30,7% nel gruppo dimenhydrinate e dal 60,1% nel gruppo placebo (p
Studio di Schlager
un Altro studio comparativo tra dimenhydrinate somministrato per via rettale e placebo è stato pubblicato da Schlager, et al20. Abbiamo incluso 40 pazienti di età compresa tra 3 e 12 anni, che hanno subito un intervento chirurgico di strabismo. I pazienti con una storia di disturbi gastrici o intestinali o vomito nella settimana precedente, così come quelli che hanno ricevuto qualsiasi trattamento medico immediatamente prima dell’intervento chirurgico, sono stati esclusi. Ai pazienti è stato somministrato in modo casuale dimenidrinato a 50 mg per via rettale o placebo 30 minuti prima dell’induzione dell’anestesia. Tutti i pazienti sono rimasti in ospedale per almeno 24 h. Il team infermieristico ha registrato l’incidenza di vomito durante 24 h dopo l’induzione dell’anestesia. Il dimenidrinato di salvataggio, sotto forma di supposte da 50 mg, è stato somministrato a pazienti che hanno vomitato più di una volta.
L’incidenza di vomito è stata del 15% nel gruppo dimenidrinato e del 70% nel gruppo placebo (p = 0,001). Un paziente nel gruppo dimenidrinato e 9 nel gruppo placebo ha ricevuto farmaci di salvataggio. Non sono state osservate reazioni avverse come sedazione, ipotensione, disturbi del sistema nervoso centrale o reazioni cutanee nei pazienti trattati con dimenidrinato.
Studio Eberhart
Eberhart LHJ, et al21 ha condotto uno studio per determinare se una dose endovenosa di dimenidrinato seguita da tre dosi del farmaco somministrato per via rettale ha fornito una protezione sufficiente contro il vomito postoperatorio in pazienti adulti. Lo studio è stato in doppio cieco, con assegnazione casuale di trattamenti, stratificazione in base al tipo di intervento chirurgico e un disegno parallelo. Abbiamo incluso 150 donne sottoposte a resezione tiroidea (n = 50), colecistectomia laparoscopica (n = 50) e artroscopia (n = 50). I pazienti trattati con antiemetici o che avevano manifestato nausea o vomito nelle due settimane precedenti l’intervento sono stati esclusi dallo studio. Dopo l’induzione dell’anestesia, i pazienti hanno ricevuto 62 mg di dimenidrinato in 100 ml di siero fisiologico o placebo (100 ml di siero fisiologico) e 5, 10 e 20 ore dopo hanno ricevuto una supposta con 150 mg di dimenidramina o placebo.
Durante le prime 2 ore postoperatorie i pazienti sono stati monitorati per nausea ed eventuali episodi emetici nella sala di recupero. Conati di vomito e vomito sono stati raggruppati come un “episodio emetico”. Alle ore 5, 8, 24 e 48 i pazienti postoperatori sono stati visitati nella stanza d’ospedale e sia i pazienti che il personale infermieristico sono stati interrogati sulla presentazione degli episodi emetici dall’ultima visita. I pazienti hanno valutato la nausea su una scala analogica visiva di 10 cm.I pazienti con nausea che dura più di 10 m sono stati dati metoclopramide, seguita da droperidolo nei casi in cui metoclopramide era inefficace. I pazienti in cui la nausea o il vomito persistevano nonostante questo trattamento hanno ricevuto tropisetron. L’endpoint primario dello studio era il numero di pazienti completamente privi di nausea e vomito durante il periodo postoperatorio. Inoltre, gli episodi di nausea e vomito sono stati classificati come assenti, lievi, moderati o gravi in base alla loro durata, gravità sulla scala analogica visiva e necessità di antiemetici.
67 pazienti trattati con dimenidrinato e 66 pazienti trattati con placebo sono risultati valutabili per l ‘ analisi di efficacia. La nausea o il vomito postoperatori si sono verificati nel 61,2% dei pazienti nel gruppo dimenidrinato e nell ‘ 84,8% dei pazienti nel gruppo placebo (p = 0,004). Dieci pazienti nel gruppo dimenidrinato e 26 nel gruppo placebo hanno avuto episodi gravi. Non ci sono state differenze tra i due gruppi nell’incidenza delle reazioni avverse. C’è stata, tuttavia, una più alta incidenza (tendenza non significativa) di secchezza delle fauci a 8 e 24 h dopo l’intervento chirurgico nel gruppo dimenidrinato. Un numero simile di pazienti in entrambi i gruppi aveva sedazione.
Studio Kothari
Uno studio recente ha confrontato dimenidrinato con ondansetron nella prevenzione di nausea e vomito in pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica.22 Lo studio era in doppio cieco, parallelo e con assegnazione casuale di trattamenti. Abbiamo incluso 128 pazienti che sono stati trattati con 50 mg di dimenidrinato o 4 mg di ondansetron, entrambi somministrati per via endovenosa, prima dell’induzione dell’anestesia. Le variabili valutate consistevano in frequenza di nausea, conati di vomito e vomito durante il periodo postoperatorio, necessità di antiemetici di soccorso, necessità di una notte di ricovero a causa della persistenza di nausea e vomito e frequenza di nausea e vomito 24 h dopo la dimissione ospedaliera.
108 pazienti erano valutabili per l ‘ analisi di efficacia. Non sono state osservate differenze significative negli endpoint di efficacia tra i due gruppi. Il numero di eventi avversi riportati dai pazienti è stato 14 nel gruppo dimenidrinato e 2 nel gruppo ondansetron (p = 0,050). Gli autori hanno concluso che il dimenidrinato è efficace quanto l’ondansetron nella profilassi della nausea e del vomito postoperatorio nei pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica e l’uso di dimenidrinato al posto dell’ondansetron in questa indicazione rappresenta un potenziale risparmio di 7,25 milioni di dollari all’anno negli Stati Uniti.
CONCLUSIONI
Gli studi clinici pubblicati forniscono prove generali sull’efficacia e la sicurezza del dimenidrinato nella profilassi e nel trattamento della cinetosi, nonché nel trattamento delle vertigini e nella profilassi dell’emesi postoperatoria. *