Eloxatin

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse ingreater dettaglio in altre sezioni dell’etichetta:

• Anafilassi e reazioni Allergiche
• Neuropatia
• Grave Neutropenia
• Tossicità Polmonare
• Epatotossicità
• Tossicità Cardiovascolare
• Rabdomiolisi

Studi Clinici Esperienza

Perché gli studi clinici sono condotti in varie esigenze condizioni, reazioni avverse dei tassi osservati in studi clinici di adrug non può essere direttamente confrontato con i tassi di negli studi clinici di anotherdrug e potrebbero non riflettere i tassi osservati in pratica.

Più di 1100 pazienti con carcinoma del colon in stadio II o III e più di 4.000 pazienti con carcinoma colorettale avanzato sono stati trattatiin studi clinici con ELOXATINA. Le reazioni avverse più comuni in pazienti con carcinoma del colon di stadio II o III che ricevevano terapia adiuvante eranoneuropatia sensoriale periferica, neutropenia, trombocitopenia, anemia,nausea, aumento delle transaminasi e fosfatasi alcalina, diarrea, vomito, affaticamentoe stomatite. Le reazioni avverse più comuni in pazienti precedentemente non trattati e trattati sono state neuropatie sensoriali periferiche, affaticamento,neutropenia, nausea, vomito e diarrea .

Terapia adiuvante di combinazione con ELOXATINA e 5-fluorouracile infusionale/leucovorin in pazienti con carcinoma del colon

Millecinquecentotto pazienti con carcinoma del colon di stadio IIor III, sottoposti a resezione completa del tumore primario,sono stati trattati in uno studio clinico con ELOXATINA in combinazione con 5-fluorouracile infusionale/leucovorin . L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 è stata del 70% nel braccio combinato ELOXATINA e del 31% nel braccio infusionale 5-fluorouracile/leucovorina. Le azioni avversarie in questo processo sono mostrate nelle tabelle seguenti. L’interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse si è verificata nel 15% dei pazienti che ricevevanoelossatina e 5-fluorouracile/leucovorina infusionali. Entrambi 5fluorouracil / leucovorinand ELOXATIN sono associati con adversereactions gastrointestinali o ematologici. Quando ELOXATIN è amministrato in combinazione con infusional5fluorouracil / leucovorin, l’incidenza di questi eventi è aumentata.

L’incidenza di decessi entro 28 giorni dall’ultimo trattamento,indipendentemente dalla causalità, è stata dello 0,5% (n=6) sia nella combinazione ELOXATINA che nei bracci infusionali 5-fluorouracile/leucovorin, rispettivamente. I decessi entro 60 giornidall’inizio della terapia sono stati dello 0,3% (n=3) sia nella combinazione ELOXATINA che nei bracci infusionali 5-fluorouracile/leucovorin, rispettivamente. Nel braccio ELOXATINcombination, 3 decessi sono stati dovuti a sepsi / sepsi neutropenica, 2 da emorragia cerebrale e uno da polmonite eosinofila. Sul braccio 5-fluorouracile / leucovorin, una morte era dovuta al suicidio, 2 dasindrome di Steven-Johnson (1 paziente aveva anche sepsi), 1 causa sconosciuta, 1 infarto cerebrale anossico e 1 probabile rottura dell’aorta addominale.

La seguente tabella fornisce le reazioni avverse segnalate nello studio clinico per tumore del colon in terapia adiuvante per sistema corporeo e ordine decrescente di frequenza nel braccio ELOXATIN e infusional5-fluorouracile/leucovorin per eventi con incidenze complessive ≥ 5% e per eventi di grado NCI 3/4 con incidenze ≥ 1%.

Tabella 3: Reazioni avverse Riportate in Pazienti con ColonCancer ricevere un Trattamento Adiuvante ( ≥ 5% di tutti i pazienti con ≥ 1%NCI Grado 3/4 eventi)

La tabella seguente providesadverse reazioni avverse riportate nella terapia adiuvante del cancro del colon sperimentazione clinica dal corpo del sistema e, in ordine decrescente di frequenza in theELOXATIN e infusionale braccio 5-fluorouracile / leucovorin per eventi con incidenze globali ≥ 5% ma con incidenze < 1% eventi di grado NCI 3/4.

Tabella 4: Reazioni avverse Riportate in Pazienti withColon Cancro che ricevono un Trattamento Adiuvante ( ≥ 5% di tutti i pazienti,ma con < 1% NCI Grado 3/4 eventi)

anche se specifici eventi canvary, la frequenza complessiva degli eventi avversi è stata simile in uomini e womenand in pazienti < 65 anni e ≥ 65 anni. Tuttavia, il seguente grado 3 / 4eventi erano più comuni nelle femmine: diarrea, affaticamento, granulocitopenia, nauseae vomito. Nei pazienti di età ≥ 65 anni, l’incidenza di grado 3/4diarrea e granulocitopenia è stata superiore rispetto ai pazienti più giovani. Dimensioni insufficienti del sottogruppo hanno impedito l’analisi della sicurezza per razza. Le seguenti reazioni avverse aggiuntive, sono state riportate in ≥ 2% e < 5% dei pazienti nel braccio di combinazione Elossatina e infusionale 5-fluorouracile / leucovorina (elencati in diminuzioneordine di frequenza): dolore, leucopenia, diminuzione del peso, tosse.

Il numero di pazienti che hanno sviluppato neoplasie secondarie era simile; 62 nel braccio combinato ELOXATIN e 68 nel braccio infusionale 5-fluorouracile/leucovorin. Un’analisi esplorativa ha mostrato che il numero di decessi dovuti a neoplasie secondarie è stato dell ‘ 1,96% nel braccio combinato con ELOXATINA e dello 0,98% nel braccio infusionale 5-fluorouracile/leucovorina. Inoltre, il numero di decessi cardiovascolari è stato dell ‘ 1,4% nel braccio combinato con ELOXATINA rispetto allo 0,7% nel braccio infusionale 5-fluorouracile/leucovorin. Significato clinico di questile scoperte sono sconosciute.

Pazienti precedentemente non trattati per carcinoma colorettale avanzato

Duecentocinquantanove pazienti sono stati trattati nel braccio di combinazione Eloxatina e 5-fluorouracile/leucovorina dei pazienti trialin randomizzati precedentemente non trattati per carcinoma colorettale avanzato . Il profilo delle reazioni avverse in questo studio era simile a quello osservato in altri studi e le reazioni avverse in questo studio sono illustrate nelle tabelle seguenti. Sia il 5-fluorouracile che l’ELOXATINA sono associati aazioni avverse gastrointestinali ed ematologiche. Quando ELOXATIN viene somministrato in combinazione con 5-fluorouracile, l’incidenza di questi eventiè aumentata.

L’incidenza di decessi entro 30 giorni dal trattamento nello studio sul carcinoma colorettale avanzato non trattato in precedenza, indipendentemente dalla causa, è stata del 3% con l’associazione ELOXATINA e 5-fluorouracile/leucovorina,del 5% con irinotecan più 5-fluorouracile/leucovorina e del 3% con ELOXATINA plusirinotecan. I decessi entro 60 giorni dall’inizio della terapia sono stati del 2,3% con l’associazione Eloxatina e 5-fluorouracile/leucovorina, del 5,1% con irinotecan plus5-fluorouracile/leucovorina e del 3.1% con ELOXATINA più irinotecan. La tabella seguente fornisce le reazioni avverse segnalate nello studio sul cancro del colon-retto avanzato precedentemente non trattato da bodysystem e l’ordine decrescente di frequenza nel braccio di combinazione ELOXATINA e5-fluorouracile/leucovorina per eventi con incidenze complessive ≥ 5% e per eventi di grado 3/4 con incidenze ≥ 1%.

Tabella 5: Reazioni avverse Riportate in PatientsPreviously non trattati per Cancro Colorettale Avanzato di Sperimentazione Clinica ( ≥ 5%di tutti i pazienti con ≥ 1% NCI Grado 3/4 eventi)

La tabella seguente providesadverse reazioni avverse riportate precedentemente non trattati per avanzati studio sul cancro del colon-retto per sistema corporeo e ordine decrescente di frequenza nel braccio di combinazione ELOXATINA e 5-fluorouracile/leucovorina per eventi con incidenze complessive ≥ 5% ma con incidenze < 1% eventi di grado NCI3/4.

Tabella 6: Negativi ReactionsReported in Pazienti Precedentemente non trattati per Avanzato del Colon-retto CancerClinical di Prova ( ≥ 5% di tutti i pazienti, ma con < 1% NCI Grado 3/4events)

Le reazioni avverse sono state similinegli uomini e nelle donne e nei pazienti < 65 e ≥ 65 anni, ma i pazienti più anziani possono essere stati più suscettibili a diarrea, disidratazione,ipopotassiemia, leucopenia, affaticamento e sincope. Le seguenti ulteriori reazioni avverse, almeno possibilmente correlate al trattamento e potenzialmente importanti, sono state riportate in ≥ 2% e < 5% dei pazienti nel braccio di trattamento con ELOXATINA e 5-fluorouracile/leucovorincombinazione (elencate in ordine decrescente di frequenza): metabolica, polmonite, infezione da catetere, vertigini, tempo di protrombina, polmonare, sanguinamento rettale, disuria, alterazioni delle unghie, dolore toracico, dolore rettale, sincope, ipertensione, ipossia, infezione sconosciuta, dolore osseo, alterazioni della pigmentazione e orticaria.

Pazienti precedentemente trattati con carcinoma del colon-retto avanzato

Quattrocentocinquanta pazienti(circa 150 che ricevevano la combinazione di ELOXATINA e 5-fluorouracile/leucovorina)sono stati studiati in uno studio randomizzato in pazienti con carcinoma refrattario e recidivocancro del colon-retto . Il profilo delle reazioni avverse in questo studio è stato simile a quello osservato in altri studi e le reazioni avversarie in questo studio sono mostrate nelle tabelle seguenti.

Il tredici per cento dei pazienti nel braccio di combinazione ELOXATIN e 5-fluorouracile/leucovorin e il 18% nel braccio 5-fluorouracile/leucovorin dello studio precedentemente trattato hanno dovuto continuare il trattamento a causa di effetti avversi correlati a reazioni avverse gastrointestinali o ematologiche o neuropatie. Sia il 5-fluorouracile che l’eloxatina sono associati a reazioni avversarie gastrointestinali ed ematologiche. Quando ELOXATIN è somministrato in associazione con 5-fluorouracile, l’incidenza di questi eventi è aumentata.

L’incidenza di decessi entro 30 giorni di trattamento nello studio precedentemente trattato, indipendentemente dalla causalità,è stata del 5% con la combinazione ELOXATINA e 5-fluorouracile/leucovorina, dell ‘ 8% coneLOXATINA da sola e del 7% con 5-fluorouracile/leucovorina. Dei 7 decessi che si sono verificati nel braccio combinato ELOXATIN e 5-fluorouracile / leucovorin entro 30 giorni dall’interruzione del trattamento, 3 possono essere stati correlati al trattamento, associati a sanguinamento gastrointestinale o disidratazione.

La tabella seguente fornisce reazioni avverse riportate nello studio precedentemente trattato per sistema corporeo e in ordine decrescente di frequenza nel braccio di associazione Eloxatina e 5-fluorouracile/leucovorina per eventi con incidenze complessive ≥ 5% e per eventi di grado 3/4 con incidenze ≥ 1%. Thistable non include le anomalie ematologiche e di chimica del sangue; questi areshown separatamente sotto.

Tabella 7: Reazioni avverse Riportate In PreviouslyTreated Cancro del Colon-retto Sperimentazione Clinica ( ≥ 5% di tutti i pazienti con ≥ 1% NCI Grado 3/4 eventi)

La tabella seguente providesadverse reazioni avverse riportate precedentemente trattati di studio di organo, e in ordine decrescente di frequenza, in theELOXATIN e 5-fluorouracile/leucovorin braccio di combinazione per eventi withoverall incidenza ≥ 5%, ma con incidenza < 1% NCI Grado 3/4 eventi.

Tabella 8: Reazioni avverse Riportate In PreviouslyTreated Cancro del Colon-retto Sperimentazione Clinica ( ≥ 5% di tutti i pazienti, ma con < 1% NCI Grado 3/4 eventi)

le reazioni Avverse sono state similarin uomini e donne e nei pazienti < 65 anni e ≥ 65 anni, ma i vecchi patientsmay sono stati più sensibili alla disidratazione, diarrea, ipokaliemia andfatigue. Le seguenti ulteriori reazioni avverse, almeno possibilmente correlate al trattamento e potenzialmente importanti, sono state riportate in ≥ 2% e < 5% dei pazienti nel braccio di combinazione ELOXATINA e 5-fluorouracile / leucovorina(elencate in ordine decrescente di frequenza): ansia, mialgia, eritematose rash,aumento della sudorazione, congiuntivite, diminuzione di peso, secchezza delle fauci, rectalhemorrhage, depressione, atassia, ascite, emorroidi, debolezza muscolare,nervosismo, tachicardia, anormale frequenza di minzione, secchezza della pelle, prurito, emottisi, porpora, un’emorragia vaginale, melena, sonnolenza, polmonite, proctite, contrazioni muscolari involontarie, ostruzione intestinale, gengivite, tenesmo, vampate di calore, addome allargata, incontinenza urinaria.

Ematologiche Modifiche

Le tabelle seguenti elencano thehematologic cambiamenti che si verificano in ≥ 5% dei pazienti, sulla base laboratoryvalues e NCI grado, con l’eccezione di quegli eventi che si verificano in adjuvantpatients e anemia in pazienti precedentemente non trattati per advancedcolorectal cancro, rispettivamente, che sono basati su AE reporting e NCI gradealone.

Tabella 9: Reazioni avverse ematologiche in pazienti con tumore del colon trattati con terapia adiuvante (≥5% dei pazienti)

Tabella 10: Avverse Reazioni Ematologiche in PatientsPreviously non Trattata per Advanced

Tabella 11: Avverse Ematologiche Reazioni PreviouslyTreated Pazienti ( ≥ 5% dei pazienti)

Trombocitopenia e Sanguinamento

Trombocitopenia è stata frequentlyreported con la combinazione di ELOXATIN e infusional5-fluorouracile/leucovorin. L’incidenza di tutti gli eventi emorragici nel braccio infusionale 5-fluorouracile / leucovorin è stata maggiore nel braccio combinato con ELOXATINA. Questi eventiincludevano sanguinamento gastrointestinale, ematuria ed epistassi. Nell’adiuvantetriale, due pazienti sono morti per emorragie intracerebrali.

L’incidenza di trombocitopenia di grado 3/4 è stata del 2% nei pazienti adiuvanti con carcinoma del colon. Nei pazienti trattati per carcinoma colorettale avanzato l’incidenza di trombocitopenia di grado 3/4 è stata del 3-5% e l’incidenza di questi eventi è stata maggiore per la combinazione di ELOXATINA e 5-fluorouracile/leucovorina nei gruppi di controllo irinotecanplus 5-fluorouracile/leucovorina o 5fluorouracile/leucovorina.Sanguinamento gastrointestinale di grado 3/4 è stato riportato nello 0,2% dei pazienti adiuvanti trattati con ELOXATINA e 5-fluorouracile/leucovorina. Nei pazienti precedentemente non trattati, l’incidenza di epistassi è stata del 10% nel braccio ELOXATIN e5-fluorouracile/leucovorin, e del 2% e dell ‘ 1%, rispettivamente, nel braccio irinotecanplus 5-fluorouracile/leucovorin o irinotecan più ELOXATIN.

Neutropenia

La neutropenia è stata frequentemente osservata con la combinazione di ELOXATINA e 5-fluorouracile/leucovorina, con eventi di grado 3 e 4 segnalati rispettivamente nel 29% e nel 12% dei pazienti adiuvanti con carcinoma del colon. Nello studio adiuvante, 3 pazienti sono deceduti per sepsi / sepsi neutropenica. Gli eventi di grado 3 e 4 sono stati riportati rispettivamente nel 35% e nel 18% dei pazienti precedentemente non trattati per carcinoma colorettale avanzato. Sono stati riportati eventi di grado 3 e 4 rispettivamente nel 27% e nel 17% dei pazienti precedentemente trattati. Nei pazienti adiuvanti l’incidenza di neutropenia febbrile (0,7%) o infezione documentata con neutropenia di grado 3/4 concomitante (1,1%) è stata dell ‘ 1,8% nel braccio ELOXATINA e5-fluorouracile/leucovorina. L’incidenza di neutropenia febbrile nei pazienti precedentemente non trattati per carcinoma colorettale avanzato è stata del 15% (3% dei cicli) nel braccio irinotecan più 5-fluorouracile/leucovorin e del 4% (meno dell ‘ 1% dei cicli) nel braccio combinato ELOXATINA e 5-fluorouracile/leucovorin.Inoltre, in questa stessa popolazione, l’infezione da neutropeni di grado 3 o 4 è stata del 12% nell’associazione irinotecan più 5-fluorouracile/leucovorina e dell ‘ 8% nell’associazione Eloxatina e 5fluorouracile/leucovorina. L’incidenza di febrileneutropenia nei pazienti precedentemente trattati è stata dell ‘1% nel braccio 5-fluorouracile/leucovorin e del 6% (meno dell’ 1% dei cicli) nel braccio di combinazione Eloxatina e 5-fluorouracile/leucovorin.

Gastrointestinale

In pazienti che ricevono la combinazione di ELOXATIN plusinfusional 5-fluorouracile/leucovorin per il trattamento adiuvante del colon cancerthe incidenza di Grado 3/4 di nausea e vomito è stata maggiore rispetto a quelli receivinginfusional 5-fluorouracile/leucovorin (vedi tabella). Nei pazienti precedentemente non trattati per carcinoma colorettale avanzato che ricevevano la combinazione di Eloxatina e 5-fluorouracile/leucovorina, l’incidenza di vomito e diarrea di grado 3 e 4 era inferiore rispetto a irinotecan più controlli 5-fluorouracile/leucovorin (vedere tabella). Nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano la combinazione di ELOXATINA e 5-fluorouracile / leucovorina, l’incidenza di nausea di grado 3 e 4, vomito, diarrea e mucosite/stomatite è aumentata rispetto ai controlli 5fluorouracile/leucovorina (vedere tabella).

L’incidenza di reazioni avverse gastrointestinali nei pazienti precedentemente non trattati e precedentemente trattati sembra essere simile a cicli incrociati. La premedicazione con antiemetici, inclusi i bloccanti 5-HT3, èconsigliato. La diarrea e la mucosite possono essere esacerbate dall’aggiunta dieloxatina a 5-fluorouracile / leucovorina e devono essere gestite con un’adeguata terapia di supporto. Poiché la temperatura fredda può esacerbare i sintomi neurologici acuti, il ghiaccio (profilassi della mucosite) deve essere evitato durante l’infusione dieloxatina.

Dermatologico

ELOXATIN non ha aumentato l’incidenza di alopecia rispetto al 5-fluorouracile/leucovorin da solo. Non è stata riportata alopecia completa.L’incidenza di disturbi cutanei di grado 3/4 è stata del 2% sia nel braccio ELOXATIN plusinfusional 5-fluorouracile/leucovorin sia nel braccio infusionale 5-fluorouracile/leucovorin da solo nei pazienti con tumore adiuvante del colon. L’incidenza della sindrome mano-piede in pazienti precedentemente non trattati per carcinoma avanzato del colon-retto è stata del 2% nel braccio irinotecan più 5-fluorouracile/leucovorin e del 7% nel braccio combinato ELOXATIN e 5-fluorouracile/leucovorin. L’incidenza della sindrome mano-piede nei pazienti precedentemente trattati è stata del 13% nel braccio 5-fluorouracile/leucovorin e dell ‘ 11% nel braccio di combinazione ELOXATIN e 5-fluorouracile/leucovorin.

Reazioni in sede endovenosa

Lo stravaso, in alcuni casi inclusa la necrosi, è stato segnalato. Sono state segnalate reazioni nel sito di iniezione, tra cui arrossamento, gonfiore e dolore.

Anticoagulante ed emorragia

Ci sono state segnalazioni durante lo studio e la sorveglianza post-marketing del tempo di protrombina prolungato e INR occasionalmente associato a emorragia in pazienti che hanno ricevuto ELOXATIN plus5-fluorouracile/leucovorin mentre erano in terapia anticoagulante. I pazienti che ricevono ELOXATINplus 5-fluorouracile / leucovorin e che richiedono anticoagulanti orali possono richiedere un closermonitoring.

Renale

Circa il 5-10% dei pazienti in tutti i gruppi aveva un certo grado dielevazione della creatinina sierica. L’incidenza di aumenti di grado 3/4 della serumcreatinine nel braccio di associazione ELOXATINA e 5-fluorouracile/leucovorina è stata dell ‘ 1% nei pazienti precedentemente trattati. Le misurazioni della creatinina sierica non sono state riportate nello studio adiuvante.

Epatico

L’epatotossicità (definita come aumento degli enzimi epatici)sembra essere correlata alla terapia di associazione con ELOXATINA . Le tabelle seguenti elencano le variazioni di chimica clinica associate alla tossicità epatica che si verificano in ≥ 5% dei pazienti, in base alle reazioni avverse riportate e al grado NCI CTC per i pazienti adiuvanti e i pazienti precedentemente non trattati per il cancro del colon-retto avanzato, i valori di laboratorio e il grado NCI CTC per i pazienti precedentemente trattati.

Tabella 12: Reazioni epatiche avverse in pazienti con carcinoma del colon di stadio II o III trattati con terapia adiuvante ( ≥ 5% dei pazienti)

Tabella 13: Avverse Epatiche Chimica Clinica Anomalie in Pazienti Precedentemente non trattati per AdvancedColorectal Cancro ( ≥ 5% dei pazienti)

Tabella 14: Avverse Epatiche Cliniche ChemistryAbnormalities in Precedenza TreatedPatients ( ≥ 5% dei pazienti)

Tromboembolia

L’incidenza di thromboembolicevents in adiuvante di pazienti con tumore del colon è stato del 6% (1.8% di grado 3/4) in theinfusional 5-fluorouracile/leucovorin braccio e il 6% (1,2% di grado 3/4) in theELOXATIN e infusione di 5-fluorouracile/leucovorin combinato braccio, rispettivamente.L’incidenza è stata rispettivamente del 6 e del 9% dei pazienti precedentemente non trattati per tumore avanzato del colon-retto e dei pazienti precedentemente trattati nel braccio di combinazione ELOXATIN e5-fluorouracile/leucovorin.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-approvazione di ELOXATIN. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Corpo nel suo complesso: angioedema, shock anafilattico

disturbi Cardiovascolari: prolungamento dell’intervallo QT leadingto aritmie ventricolari anche mortali Torsioni di Punta

sistema nervoso Centrale e periferico disturbi: lossof riflessi profondi del tendine, disartria, segno di Lhermitte, paralisi dei nervi cranici,fascicolazioni, convulsioni, Sindrome della Leucoencefalopatia Posteriore Reversibile(RPLS, noto anche come PRES).

Disturbi dell’udito e del sistema vestibolare: sordità

Infezioni: shock settico, compresi esiti fatali

Reazioni all’infusione / ipersensibilità: laringospasmo

Disturbi del fegato e del sistema gastrointestinale: grave diarrea / vomito con conseguente ipopotassiemia, colite (inclusa diarrea da Clostridium difficile), acidosi metabolica; ileo; ostruzione intestinale, pancreatite; malattia veno-occlusiva del fegato nota anche come sindrome sinusoidalobstruction e fibrosi perisinusoidale che raramente può progredire.

Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo : rabdomiolisi,compresi esiti fatali.

Alterazioni piastriniche, emorragiche e della coagulazione:trombocitopenia immuno-allergica prolungamento del tempo di protrombina e dei pazienti INR che ricevono anticoagulanti

Disturbi dei globuli rossi: uremica emolitica, anemia emolitica immuno-allergica

Disturbi renali: Necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta.

Disturbi del sistema respiratorio: fibrosi polmonare e altre malattie polmonari interstiziali (talvolta fatali)

Disturbi della vista: diminuzione dell’acuità visiva, disturbi del campo visivo, neurite ottica e perdita transitoria della vista (reversibilefollowing therapy interruption)

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