Sei sicuro che il tuo paziente abbia un’emoglobinopatia? Quali sono i risultati tipici di questa malattia?
Il termine emoglobinopatia si riferisce a una serie di disturbi ereditari che derivano da mutazioni nei geni della globina (alfa, beta o gamma). Queste mutazioni provocano la produzione ridotta o la struttura alterata della molecola dell’emoglobina (Hb). Molte varianti Hbs funzionano normalmente e non hanno alcuna conseguenza clinica, ma possono essere scoperte durante lo screening neonatale di routine. Altre emoglobinopatie possono produrre disturbi clinici, più comunemente anemia falciforme e sindromi talassemiche.
Le mutazioni della beta globina, che causano l’anemia falciforme e la beta-talassemia in genere non hanno sintomi nel periodo neonatale a causa dell’alto livello di emoglobina fetale (Hb F) e del basso livello di Hb adulto alla nascita. Queste condizioni sono spesso diagnosticate a causa di risultati anormali di screening neonatale.
Le delezioni del gene alfa globina possono presentarsi nel periodo neonatale con anemia e / o relativa microcitosi (i neonati non affetti hanno un volume corpuscolare medio elevato rispetto agli adulti); la gravità si basa sul numero di geni alfa colpiti (1-4 ). Anemia grave e hydrops fetalis (edema generalizzato, ascite, versamenti pleurici e pericardici) risultano quando non sono presenti geni alfa funzionali (in genere 4 geni eliminati), mentre l’anemia lieve con microcitosi dei globuli rossi, spesso in assenza di sintomi clinici, si osserva quando due o tre geni alfa non sono funzionali.
Una mutazione del gene alfa globina trovata (Hb Hasharon) produce un Hb instabile che causa emolisi nel periodo neonatale. I sintomi includono pallore e ittero.
Le mutazioni del gene della gamma globina possono presentare sintomi nel periodo neonatale. Questi sintomi includono pallore, ittero / iperbilirubinemia, splenomegalia e cianosi.
Mutazioni dell’emoglobina fetale
Hb F è composto da due catene alfa e due gammaglobine. Alla nascita, la maggior parte della produzione di Hb è Hb F, mentre sono presenti piccole quantità di Hb adulto. Le mutazioni del gene della gamma globina sono non comuni e comprendono:
Mutazioni che portano alla produzione di un Hb instabile ed emolisi (ad esempio, Hb F Poole). I sintomi includono ittero, pallore e urina color tè. L’anemia emolitica è spesso da lieve a moderata.
Mutazioni che causano cianosi (ad esempio, Hb FM-Osaka, Hb FM-Fort Ripley, Hb F-Circleville e Hb F Toms River). Queste mutazioni causano un aumento della metaemoglobina (formata quando il ferro nell’eme viene ossidato dallo stato ferroso (Fe + 2) allo stato ferrico (Fe+3)) o una maggiore affinità di ossigeno dell’Hb anormale. I neonati presentano cianosi ma sono altrimenti clinicamente bene. C’è spesso una storia familiare di cianosi neonatale che si risolve nei primi due mesi di vita. È importante fare la diagnosi per evitare procedure diagnostiche e trattamenti non necessari.
Quale altra malattia / condizione condivide alcuni di questi sintomi?
L’anemia con microcitosi può essere causata da carenza di ferro da sanguinamento fetale-materno cronico.
Le mutazioni Hb F che producono un Hb instabile e l’emolisi sono rare e, in assenza di una storia familiare di tale mutazione, altre cause dovrebbero essere considerate per prime.
Le cause di anemia e iperbilirubinemia nel neonato includono quanto segue:
malattia Emolitica del neonato da ABO, Rh, o minore incompatibilità del gruppo sanguigno
globuli Rossi enzima carenze, tra cui il glucosio-6-fosfato deidrogenasi deficit di piruvato chinasi carenza di
Rosso sangue membrana cellulare difetti, tra cui la sferocitosi ereditaria e ereditaria elliptocytosis
Infantile pyknocytosis (una rara malattia che causa transitoria neonatale anemia emolitica con pyknocytes su striscio di sangue periferico)
anemie Rare come congenita dyserythropoietic anemie
Sepsi
Cause di cianosi includono quanto segue:
Ipossiemia / malattia polmonare
Malattia cardiaca
Metaemoglobinemia (carenza di metaemoglobina reduttasi, produzione indotta da tossina di metaemoglobina)
Cosa ha causato lo sviluppo di questa malattia in questo momento?
Le mutazioni del gene della globina sono ereditate
I neonati producono principalmente Hb F(composto da due molecole alfa e due gamma globine) piuttosto che la forma adulta di Hb (composto da due catene alfa e due beta globine).
Le mutazioni della beta globina (anemia falciforme, beta-talassemie), sebbene presenti alla nascita, di solito non sono sintomatiche nel periodo neonatale. Durante i primi 6 mesi di vita, la produzione di gamma globina (Hb F) diminuisce e viene sostituita dalla produzione di beta globina. Così i sintomi delle beta-emoglobinopatie si sviluppano tipicamente dopo i primi mesi di vita. Questi disturbi sono spesso scoperti sullo screening neonatale.
Mutazioni o delezioni del gene alfa globina possono essere rilevate nel periodo neonatale perché Hb F è composto da catene alfa e gamma globina. Poiché la globina alfa è presente anche nella forma adulta di Hb, queste anomalie persisteranno dopo il passaggio dalla produzione fetale a quella adulta di Hb.
La maggior parte delle mutazioni in alfa-talassemia sono grandi delezioni. Nell’alfa-talassemia, due geni alfa possono essere eliminati sullo stesso cromosoma (comune negli asiatici) o uno dei due geni alfa su un cromosoma può essere eliminato (comune negli africani).
La malattia Hb H (tre geni alfa mancanti) è più comune nelle persone di origine sud-orientale asiatica.
Quando quattro geni alfa vengono eliminati (nessuna produzione di alfa globina), l’anemia grave si sviluppa in utero e generalmente porta a idrope fetale e morte a meno che non vengano somministrate trasfusioni in utero.
Le mutazioni del gene della gamma globina si presenteranno nel periodo neonatale perché la maggior parte dell’Hb che viene prodotto è Hb F. Le anomalie miglioreranno, tuttavia, nei primi mesi di vita man mano che si verifica il passaggio alla produzione di Hb adulto.
Quali studi di laboratorio dovresti richiedere per aiutare a confermare la diagnosi? Come si dovrebbe interpretare i risultati?
Esame emocromocitometrico completo (CBC)
Anemia lieve e microcitosi sono osservati quando mancano tre geni alfa e l’Hb corpuscolare medio è anche ridotto. L’analisi morfologica dei globuli rossi mostra anisocitosi e ipocromia. Il CBC può essere normale nel periodo neonatale di microcitosi lieve con o senza anemia lieve quando mancano due geni alfa (tratto alfa-talassemia).
Con mutazioni Hb F che portano a Hbs instabile, si può osservare anemia (spesso normocitica per età) con reticolocitosi. La percentuale di globuli rossi nucleati può anche essere elevata.
Alcune mutazioni Hb F che causano cianosi possono anche causare anemia emolitica, con anemia lieve e reticolocitosi.
Pannello di chimica
I livelli di bilirubina totale, bilirubina indiretta, lattato deidrogenasi e aspartato transaminasi possono essere elevati derivanti dall’emolisi con mutazioni dell’HbF che producono un Hb instabile.
Identificazione e quantificazione dell’emoglobina
È possibile utilizzare una serie di tecniche per identificare e quantificare Hbs anormali, tra cui elettroforesi di gel di acetato di cellulosa e agarosio, cromatografia liquida ad alte prestazioni e messa a fuoco isoelettrica. Questi ultimi due test sono utilizzati nella maggior parte dei programmi di screening neonatale. Alcuni Hbs anomali possono essere identificati con queste tecniche, mentre altri potrebbero non essere identificati, poiché la banda funziona con una normale banda Hb.
Nella malattia falciforme, è dimostrato un modello di FS (malattia SS omozigote o talassemia S-beta 0) o FSC (malattia SC) o FSA (talassemia S-beta+).
Con beta-talassemia major, si osserva un pattern ” F ” (nessuna produzione di Hb A), sebbene i bambini con mutazioni beta+ possano dimostrare un pattern Hb A (FA pattern).
Con le delezioni del gene alfa, i tetrameri della gamma globina (Hb Barts) sono dimostrati. Quantificare la quantità di Hb Barts nel neonato fornisce una stima, anche se non precisa, del numero di geni alfa globina mancanti.
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Un gene alfa mancanti: 1%-2% Hb Barts
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Due geni alfa mancanti: 2%-10% Hb Barts
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Tre geni alfa mancanti: 20%-30% Hb Barts
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Quattro geni alfa mancanti: superiore a 80% Hb Barts
Alcuni gamma-globina mutazioni del gene produce una alterata mobilità elettroforetica. L’Hb anormale compone spesso fra 5% e 30% dell’Hb.
Il livello di metaemoglobina sarà elevato in alcune mutazioni della gamma globina che causano cianosi.
La curva di dissociazione dell’emoglobina dell’ossigeno (P50) può essere utile per dimostrare una maggiore affinità dell’ossigeno per le mutazioni del gene della globina che causano la cianosi.
Per rilevare emoglobine instabili possono essere utilizzati test speciali con stabilità al calore o isopropanolo.
L’analisi del DNA del gene globina può essere utilizzata per confermare la mutazione.
Gli studi di imaging sarebbero utili? Se sì, quali?
Gli studi di imaging non sono generalmente utili. La radiografia del torace e l’ecocardiografia possono essere utilizzate nella valutazione di un neonato cianotico per valutare la malattia cardiopolmonare.
Se è in grado di confermare che il paziente ha un’emoglobinopatia, quale trattamento deve essere iniziato?
Per l’anemia falciforme, la profilassi della penicillina (125 mg per via orale due volte al giorno) deve essere iniziata al momento in cui il bambino ha 2-3 mesi. Il bambino dovrebbe essere indirizzato a un programma falciforme se disponibile. La consulenza precoce include la discussione dell’iposplenia e del rischio di infezione, l’importanza di vaccinazioni tempestive e la dimostrazione della palpazione splenica, nonché la consulenza genetica.
I neonati con beta-talassemia richiedono uno stretto follow-up nei primi anni di vita per la crescita e lo sviluppo, lo sviluppo di cambiamenti ossei facciali (iperplasia mascellare e bossing frontale) e il monitoraggio del livello di Hb. I sintomi si sviluppano spesso fra 3 e 18 mesi mentre la produzione di Hb F diminuisce ed il bambino diventa più anemico. Le indicazioni per iniziare una terapia trasfusionale regolare includono anemia persistente (emoglobina <7 g/dL), scarsa crescita o complicanze di eritropoiesi inefficace. La terapia del ferro non è utile e potrebbe contribuire allo sviluppo del sovraccarico di ferro nel tempo.
Per i neonati con uno o due geni alfa mancanti, non è necessario alcun trattamento speciale. La terapia del ferro non è necessaria.
I neonati con malattia Hb H (tre geni alfa mancanti) o Molla costante Hb H (due geni alfa mancanti e una mutazione a molla alfa costante) generalmente non richiedono un trattamento nel periodo neonatale. Questi bambini dovranno essere seguiti per la crescita e lo sviluppo e le misurazioni periodiche dell’Hb nel tempo. La molla costante di Hb H è generalmente associata ad un’anemia e ad un decorso clinico più gravi rispetto a quello della malattia di Hb H. La terapia del ferro non è utile. La consulenza genetica dovrebbe essere fornita ai genitori.
I neonati con mutazioni funzionali di Hb F miglioreranno man mano che la produzione di Hb F diminuirà.
Per mutazioni instabili di Hb F o alfa globina, i bambini devono essere monitorati per lo sviluppo di iperbilirubinemia e trattati con fototerapia, se necessario. Non comunemente sono necessarie trasfusioni semplici o a scambio, ma devono essere prese in considerazione per iperbilirubinemia significativa, per Hb basso o in rapida diminuzione o se si sviluppano sintomi di peggioramento dell’anemia (come tachicardia, galoppo S3). I globuli rossi trasfusi e normali non subiranno emolisi. La CBC deve essere seguita attentamente.
Per le mutazioni Hb F che causano cianosi, non è necessario alcun trattamento specifico.
Quali sono gli effetti avversi associati a ciascuna opzione di trattamento?
La terapia trasfusionale comporta il rischio di trasmissione di malattie infettive, reazioni trasfusionali e sovraccarico di liquidi. Lo sviluppo di alloanticorpi dei globuli rossi è raro nel neonato. Trasfusioni ripetute possono portare allo sviluppo di sovraccarico di ferro per molti anni.
Quali sono i possibili esiti delle emoglobinopatie?
Le famiglie possono essere rassicurate sul fatto che la cianosi o l’emolisi correlate alle mutazioni del gene della gamma globina si risolveranno nei primi due mesi di vita.
Con l’alfa talassemia, le famiglie possono essere rassicurate che una o due eliminazioni del gene alfa non hanno conseguenze cliniche per il bambino. La malattia dell’emoglobina H (tre eliminazioni del gene alfa) sarà presente per tutta la vita ma generalmente causa un’anemia da lieve a moderata. Il peggioramento dell’emolisi può essere visto nei momenti di malattie acute. Si raccomanda il follow-up da parte di un ematologo. Quattro delezioni del gene alfa è molto grave e richiederà un trattamento con trasfusioni di globuli rossi per tutta la vita e terapia di chelazione del ferro o terapia curativa con trapianto di cellule staminali.
Le mutazioni del gene della beta globina, sebbene asintomatiche nel neonato, produrranno sintomi nei neonati più grandi e per tutta la vita. È necessario il follow-up da parte di un ematologo. A seconda della gravità, sono spesso necessarie trasfusioni per tutta la vita e terapia chelante, o può essere richiesto un trattamento curativo con trapianto di cellule staminali.
Che cosa causa questa malattia e quanto è frequente?
L’alfa-talassemia si trova più comunemente in individui di origine asiatica e africana. La prevalenza del tratto alfa-talassemia negli Stati Uniti è stimata essere 2% -3% in quelli di discendenza africana e 5% -15% in quelli di sfondo sud-est asiatico. La malattia di Hb H è più comune negli individui di etnia asiatica (perché due eliminazioni del gene alfa sullo stesso cromosoma sono più comuni in questa popolazione). Nel programma di screening neonatale dello stato della California, la malattia Hb H ha colpito circa 1/15.000 nascite.
La beta-talassemia è comune in individui di origine mediterranea, africana e asiatica e l’anemia falciforme è altamente prevalente nell’Africa sub-sahariana, ma si verifica anche in Medio Oriente, India e Mediterraneo. La beta-talassemia colpisce centinaia di migliaia di individui in tutto il mondo. La prevalenza negli Stati Uniti è sconosciuta, ma si stima che colpisca circa 1000 individui.
Negli Stati Uniti, la maggior parte degli individui con anemia falciforme sono di origine africana o ispanica. La vera prevalenza della malattia a cellule falciformi (tutti i tipi) negli Stati Uniti è sconosciuta, ma si pensa che colpisca quasi 100.000 individui. Attraverso programmi di screening neonatale, la prevalenza di anemia falciforme (tutti i tipi) è stimata in circa 1/365 nascite.
Le mutazioni di gamma globina e alfa globina che causano Hbs instabile o cianosi sono molto rare. Hb Hasharon, una variante alfa globina, è più comune nella popolazione ebraica ashkenazita.
Come si possono prevenire le emoglobinopatie?
La consulenza genetica può essere fornita alle coppie a rischio.
Per le mutazioni del gene della gamma globina, la malattia è lieve e spesso la consulenza mira semplicemente a educare i membri della famiglia in modo che i test inutili possano essere evitati nella prole futura.
Partner di donne che hanno talassemia o anemia falciforme o sono portatori di beta-talassemia, anemia tratto, Hb C o E caratteristica, alfa thal tratto (in configurazione cis) e per alcune altre variante Hbs dovrebbero essere sottoposti a test per determinare se la coppia è a rischio di avere un bambino con malattia clinicamente significativa. La beta-talassemia combinata con un altro gene beta-talassemia o gene Hb E può causare talassemia maggiore. Allo stesso modo, la combinazione di Hb S con Hb S, C, beta talassemia e alcune altre varianti, causa una malattia falciforme clinicamente significativa. La consulenza genetica è imperativa. Nuove tecniche di fecondazione in vitro che utilizzano test preimpianto e impianto solo embrioni inalterati possono essere eseguite. Il campionamento dei villi coriali e l’amniocentesi possono anche essere utilizzati per diagnosticare feti a rischio.
Quali sono le prove?
Lal, A, Goldrich, ML, Haines, DA. “Eterogeneità della malattia dell’emoglobina H nell’infanzia”. N Ingl J Med. vol. 364. 2011. pp. 710-8.
Kemper, AR, Knapp, AA, Metterville, DR. “Pesare le prove per lo screening neonatale per la malattia dell’emoglobina H”. J Pediatr. vol. 158. 2011. pp. 780-3.
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Crowley, MA, Mollan, TL, Abdulmalik, OY. “Una variante dell’emoglobina associata a cianosi neonatale e anemia”. N Ingl J Med. vol. 364. 2011. pp. 1837-43.
Lee-Potter, JP, Deacon-Smith, RA, Simpkiss, MJ. “Una nuova causa di anemia emolitica nel neonato. Descrizione di un emoglobina fetale instabile: F Poole, alpha2-G-gamma2 130 triptofano produce glicina”. J Clin Pathol. vol. 28. 1975. pp. 317-20.
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Kutlar, F. “Approccio diagnostico alle emoglobinopatie”. Emoglobina. vol. 31. 2007. pp. 243-50.
Controversie in corso riguardanti eziologia, diagnosi, trattamento
Esiste una controversia sull’opportunità di eseguire uno screening neonatale di routine per la malattia Hb H. Alcuni sostengono che la diagnosi precoce della malattia Hb H non altera il ciclo di trattamento precoce e che molti bambini hanno sintomi clinici minimi nel tempo. Altri sostengono che il periodo neonatale offre un’opportunità unica per lo screening per Hb Barts (che diminuisce nei primi mesi di vita quando la produzione di Hb F diminuisce) e che l’identificazione dei bambini affetti consentirà l’educazione delle famiglie sui segni di anemia e la valutazione della splenomegalia. I programmi di screening spesso utilizzeranno un cutoff di 25% Hb Barts per segnalare la malattia Hb H per limitare il tasso di risultati falsi positivi.