La lesione secondaria è la lesione cerebrale additiva caratterizzata da uno squilibrio nella postresuscitazione CDO2 e nell’uso, che culmina infine nella morte neuronale. Inizia immediatamente dopo il ritorno della circolazione spontanea (ROSC). Le strutture particolarmente sensibili includono l’ippocampo, il talami, la corteccia cerebrale, il corpo striato e i vermi cerebellari (Fig. 2), a causa del tessuto altamente metabolicamente attivo. A parte l’ipotermia, ci sono studi limitati che esaminano le variabili fisiologiche che esacerbano la lesione secondaria. La tabella 1 riassume i meccanismi della lesione secondaria.
Le sequenze di imaging a risonanza magnetica mostrano lesioni cerebrali ischemiche ipossiche focali (HIBI) all’interno dell’ippocampo e dei gangli basali bilateralmente. Le immagini mostrate rappresentano i cambiamenti acuti dopo HIBI entro la prima settimana dopo la rianimazione. Nella fila superiore, le sequenze T2-ponderate rivelano la segnalazione anormale negli ippocampi e nei gangli basali come evidenziato dalle frecce rosse. Nella riga inferiore, limitato diffusion-weighted imaging conferma HIBI nelle regioni colpite del hippocampi e dei gangli basali, come evidenziato dalle frecce rosse
la Microcircolazione e riperfusione
Dopo ROSC, microcircolatorio perturbazioni portare a ulteriori neurone disfunzione. L’endotelio cerebrovascolare svolge un ruolo critico nel mantenimento dell’integrità della barriera emato-encefalica, nella regolazione del flusso sanguigno microcircolatorio e nel rilascio di mediatori autoanticoagulanti . Le funzioni endoteliali sono compromesse e i biomarcatori della lesione endoteliale cerebrovascolare sono associati a esiti avversi in HIBI .
A seguito di ROSC, la lesione da riperfusione causa disfunzione neuronale nonostante il ripristino di CDO2 . Un periodo iniziale di iperemia cerebrale è seguito da ipoperfusione, con conseguente stato di “no-reflow” che aggrava la lesione secondaria. I meccanismi implicati nello stato di no-reflow comprendono la regolazione vasomotoria alterata, la produzione diminuita dell’ossido nitrico e la vasocostrizione risultante . Lo stravaso dell’acqua intravascolare attraverso una barriera emato-encefalica porosa con edema perivascolare porta ad un aumento della viscosità intravascolare e della resistenza cerebrovascolare . Altri meccanismi implicati nella lesione da riperfusione includono il rilascio di radicali liberi, la produzione di glutammato e l’accumulo intracellulare di Ca2+.
La disfunzione autoanticoagulante endoteliale causa microtrombi diffusi nel cerebrovasculature . La vasodilatazione alterata concomitante causa una maggiore resistenza cerebrovascolare e riduce il CBF . Studi interventistici dimostrano che l’eparina e l’attivatore del plasminogeno tissutale migliorano il flusso microcircolatorio . Tuttavia, questi risultati non si sono tradotti in risultati migliori se valutati prospetticamente . Infine, la prostaciclina endovenosa è suggerita per promuovere la funzione endoteliale attraverso effetti vasodilatatori e antipiastrinici, ma gli studi clinici non sono ancora disponibili. La tabella 2 riassume i meccanismi coinvolti nella lesione da riperfusione.
Emoglobina
L’emoglobina è un importante determinante del contenuto di ossigeno arterioso. Negli studi sugli animali di lesione cerebrale traumatica, l’anemia concomitante aggrava la lesione secondaria da apoptosi . Tuttavia, i benefici fisiologici del miglioramento della CDO2 derivante dalla trasfusione devono essere bilanciati dai rischi associati ai globuli rossi esogeni. Sebbene l’emoglobina < 70 g / L sia la soglia trasfusionale accettata per i pazienti critici non sanguinanti , non è chiaro se una soglia liberale sia appropriata per i pazienti con lesioni cerebrali, che sono suscettibili di lesioni secondarie da anemia .
La prova di anemia nel contribuire alla lesione secondaria in HIBI è limitata agli studi osservazionali. Nakao et al. condotto uno studio retrospettivo su 137 soggetti con CA assistito e stabilito che l’emoglobina di ammissione più alta era un predittore indipendente di un esito neurologico favorevole a 28 giorni (O 1,26, 95% CI 1,00–1,58) . Questi risultati sono stati corroborati da Wang et al., che ha dimostrato un’associazione con risultato avverso e emoglobina di ammissione più bassa . Recentemente, Johnson et al. condotto uno studio osservazionale multicentrico su 598 pazienti e ha scoperto che i pazienti con esito favorevole avevano emoglobina significativamente più alta (126 g/L contro 106 g/L, p < 0,001), una scoperta che persisteva dopo l’aggiustamento .
Nonostante la regolazione della regressione, l’anemia di ammissione può essere soggetta a forti confondimenti residui o non misurati. Non è chiaro se l’emoglobina di ammissione cattura l’entità dell’effetto che l’anemia ha sulla lesione secondaria. Wormsbecker et al. ha rappresentato questo studiando la relazione tra l’emoglobina media nei giorni 7 e l’esito neurologico. Hanno stabilito che i pazienti con esito favorevole avevano un’emoglobina media di 7 giorni significativamente più alta (115 g/L contro 107 g/L, p = 0,05) . Inoltre, la regressione multivariabile ha dimostrato che l’emoglobina media inferiore a 7 giorni era associata ad esito negativo (O 0,75 per variazione di emoglobina di 10 g/L, IC al 95% 0,57-0,97) . È importante sottolineare che, Ameloot et al. stabilito un legame tra emoglobina e una misura di ossigenazione cerebrale in uno studio osservazionale di 82 pazienti. Hanno trovato un’associazione lineare tra emoglobina e saturazione regionale cerebrale di ossigeno (rSO2) utilizzando la spettroscopia nel vicino infrarosso , con emoglobina <100 g/L identificata come un taglio per rSO2 inferiore . Inoltre, hanno dimostrato che la concentrazione media di emoglobina < 123 g/L era associata a un esito neurologico peggiore, in particolare nei pazienti con rSO2 < 62,5% (O 2,88, 95% IC 1,02–8,16) . Sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire un’associazione tra anemia con ipossia cerebrale simultanea e studiare l’effetto delle soglie trasfusionali sull’esito in HIBI.
Anidride carbonica
La pressione parziale dell’anidride carbonica arteriosa (PaCO2) modula la resistenza cerebrovascolare e il CBF attraverso i suoi effetti sulla muscolatura liscia vascolare . In particolare, ipocapnia (PaCO2 < 35 mmHg) induce vasocostrizione cerebrovascolare e diminuisce CBF di circa 2% al 3% per ogni 1 mmHg di PaCO2 . Clinicamente, l’ipocapnia riduce la pressione intracranica (ICP) riducendo il volume cerebrovascolare . Tuttavia, l’ipocapnia sostenuta può diminuire il CBF, aumentare l’estrazione di ossigeno cerebrale e indurre ischemia . Al contrario, l’ipercapnia (PaCO2 > 45 mmHg) è un vasodilatatore cerebrovascolare che causa iperemia, aggrava l’ICP e riduce il CBF . L’ipercapnia è anche associata all’eccitotossicità e all’aumento della domanda di ossigeno cerebrale . È importante sottolineare che la reattività vascolare PaCO2 viene preservata dopo HIBI, rendendo la regolazione di PaCO2 clinicamente significativa e un determinante cruciale di CDO2 . Il PaCO2 ottimale nei singoli pazienti non è noto, ma presenta un’opportunità unica per il monitoraggio neurofisiologico avanzato utilizzando l’ecografia Doppler transcranica per valutare CBF, ICP e resistenza cerebrovascolare con vari livelli di PaCO2 in HIBI.
Perturbazioni in PaCO2 in HIBI sono state valutate in studi osservazionali di HIBI. Roberts et al. condotto uno studio retrospettivo su 193 pazienti e ha studiato gli effetti dell’ipocapnia e dell’ipercapnia rispetto alla normocapnia (PaCO2 35-45 mmHg) sull’esito. Hanno dimostrato una relazione tra esito neurologico avverso e sia ipocapnia (O 2,43, 95% IC 1,04–5,65) che ipercapnia (O 2,20, 95% IC 1,03–4,71) . L’esposizione di ipocapnia e ipercapnia si è verificata rispettivamente il 36% e il 42% del tempo dopo CA , rendendo significativa l’esposizione alla fluttuazione di CO2. Gli autori hanno seguito quello studio con un’analisi di un registro prospettico di pazienti con HIBI e hanno trovato un’associazione significativa tra normocapnia e buon risultato neurologico (o 4.44, 95% CI 1.33–14.85) . Schneider et al. condotto un ampio studio multicentrico database di 16.542 pazienti con HIBI e studiato gli effetti di ipocapnia in HIBI, e hanno dimostrato una significativa associazione tra mortalità ospedaliera e ipocapnia (O 1,12, 95% CI 1,00–1,24) rispetto a normocapnia . Data la solida plausibilità biologica e i dati clinici disponibili, la regolazione di PaCO2 richiede ulteriori studi sistematici per determinare la precisa strategia terapeutica ottimale dopo HIBI. I collegamenti critici con i parametri fisiologici intracranici relativi a ICP, CBF e ossigenazione cerebrale e le fluttuazioni di PaCO2 sono obiettivi futuri logici in questo campo.
Edema cerebrale
Dopo HIBI, l’edema cerebrale è una complicazione riconosciuta che causa lesioni secondarie. A causa di un volume intracranico complessivo fisso, un aumento della massa parenchimale da edema cerebrale in HIBI può causare ipertensione intracranica con conseguente diminuzione della pressione di perfusione cerebrale, CBF e CDO2 . Questo circolo vizioso di edema cerebrale che provoca un aumento dell’ICP provoca erniazione transtentoriale e morte cerebrale.
L’origine dell’edema cerebrale si verifica a causa di meccanismi vasogenici o citotossici. Nelle prime fasi, l’edema vasogenico emana da spostamenti fluidi dallo spazio interstiziale intravascolare allo spazio interstiziale cerebrale. Chiave di questo processo, aquaporin-4 è una proteina di membrana che trasporta l’acqua attraverso le membrane cellulari nel sistema nervoso centrale. Le proteine Aquaporin-4 si trovano in endfeet astrocytic perivascolare, processi ed ependima . Il pool perivascolare di aquaporin-4 è identificato come il cluster predominante coinvolto nella fisiopatologia dell’edema cerebrale dopo HIBI, con un aumento dell’espressione di aquaporin-4 che si verifica entro 48 h dopo l’insorgenza dell’ischemia cerebrale . È interessante notare che Nakayama et al. ha mostrato che il 7,5% di soluzione salina ipertonica attenuava l’edema cerebrale in un modello di topo wild-type di HIBI, ma non aveva alcun effetto in un modello aquaporin-4-knockout, dimostrando così l’importanza di aquaporin-4 nella fisiopatologia dell’edema cerebrale e evidenziando il suo potenziale terapeutico . La somministrazione salina ipertonica ripristina anche l’integrità della barriera emato-encefalica mediata da aquaporin-4 nell’ippocampo, nel cervelletto, nella corteccia e nei gangli della base . Inoltre, Nakayama et al. stabilito che il raggiungimento osmolalità sierica > 350 mOsm / L con infusione continua di conivaptan, un antagonista V1 e V2, attenuato edema cerebrale, dimostrando così che l’effetto di aquaporin-4 per diminuire edema cerebrale avviene attraverso gradienti osmotici, al contrario di uno specifico agente osmotico per via endovenosa stesso (ad esempio, 7,5% salina ipertonica).
In alternativa, l’edema citotossico origina dalla crisi metabolica cellulare e dall’esaurimento dell’energia intracellulare. Diminuzione dell’adenosina trifosfato (Fig. 1) porta al fallimento del canale ionico dipendente dall’energia e alla ritenzione intracellulare di sodio e acqua. Rungta et al. stabilito che il recettore Na+Cl SLC26A11 è un modulatore critico del trasporto intracellulare di cloruro e successivo edema cerebrale dopo ischemia . Gli autori hanno dimostrato che il blocco di questo recettore attenua l’edema cerebrale citotossico dopo HIBI. Il ruolo dell’antagonismo del recettore Na+Cl dopo l’HIBI deve ancora essere chiarito, ma rappresenta un futuro obiettivo terapeutico.
Inoltre, i recettori sulfonilurea sono anche implicati nella fisiopatologia dell’edema cerebrale dopo ischemia. Gliburide, un inibitore del recettore sulfonilurea, attenua l’edema cerebrale maligno dopo infarto cerebrale medio acuto . Questi risultati sono corroborati da studi sugli animali che dimostrano che l’antagonismo del recettore della sulfonilurea diminuisce l’edema cerebrale dopo ischemia neuronale .
Autoregolazione cerebrale
Il cervello ha una capacità innata di regolare il flusso sanguigno per soddisfare le richieste metaboliche. Questo fenomeno, chiamato autoregolazione cerebrale, consente al cerebrovasculature di subire vasocostrizione e vasodilatazione su un intervallo di pressione arteriosa media (MAP) per mantenere stabile CBF . L’autoregolazione cerebrale mitiga gli effetti dell’ipoperfusione (ischemia) e dell’iperperfusione .
L’identificazione di obiettivi di MAPPA individualizzati dopo HIBI utilizzando il monitoraggio dell’autoregolazione cerebrale è un concetto interessante che ha suscitato un interesse significativo. Inizialmente, Nishizawa et al. ha dimostrato una relazione lineare tra MAP e CBF (come indicizzato dall’ossimetria venosa giugulare), suggerendo una completa autoregolazione cerebrale disfunzionale dopo HIBI. Successivamente, Sundgreen et al. curve di autoregolazione cerebrale costruite per pazienti con HIBI eseguendo aumenti graduali della MAPPA con norepinefrina e stimando simultaneamente CBF con velocità dell’arteria cerebrale media sulla base dell’ecografia Doppler transcranica . Dei 18 pazienti studiati da Sundgreen et al., l’autoregolazione cerebrale era assente in 8 e presente in 10 pazienti. In cinque su dieci pazienti con autoregolazione cerebrale conservata, il limite inferiore di autoregolazione è stato spostato a destra con una MAPPA mediana di 114 mmHg (intervallo 80-120 mmHg) . Questo studio sentinel ha dimostrato la natura eterogenea dell’autoregolazione cerebrale nei pazienti con HIBI e ha suggerito che il limite inferiore di autoregolazione può essere significativamente più alto rispetto agli obiettivi MAP tradizionali dopo HIBI.
Recentemente, il monitoraggio con spettroscopia nel vicino infrarosso ha raccolto un interesse significativo come metodo non invasivo di identificazione ottimale della MAPPA e valutazione dell’autoregolazione cerebrale dopo HIBI. La spettroscopia nel vicino infrarosso misura l’rSO2 nei 2 cm più esterni del lobo frontale, rappresenta lo stato di emoglobina ossigenata nella microvascolatura e approssima il CBF . Pertanto, integrando continuamente le fluttuazioni tra MAP e rSO2, viene generato un coefficiente di correlazione prodotto-momento di Pearson. Questo coefficiente di correlazione (COx) varia tra -1 e +1. Valori di COx positivi, dove esiste una correlazione positiva e lineare tra MAP e rSO2, indicano autoregolazione disfunzionale . I valori di COx vicini allo zero e negativi indicano un’autoregolazione intatta (cioè, rSO2 rimane relativamente costante nonostante la variazione della MAPPA). La MAPPA ottimale è identificata come la MAPPA con il valore più basso di COx, come mostrato in Fig. 3. Lee et al. dimostrato che COx ha identificato il limite inferiore di autoregolazione in un modello suino di HIBI pediatrico . Recentemente, Ameloot et al. COX calcolato retrospettivamente utilizzando MAP e rSO2 per indicare che l’autoregolazione era intatta in 33 dei 51 soggetti con HIBI. Successivamente, Pham et al. ha mostrato che COx era significativamente più alto nei non sopravvissuti di HIBI che nei sopravvissuti . Sebbene una maggiore COx fosse associata a nonsurvivori, non vi era alcuna associazione tra rSO2 e mortalità. Recentemente, il nostro team di ricerca ha dimostrato la fattibilità del monitoraggio COx in tempo reale e l’identificazione della MAPPA ottimale prospetticamente in 20 pazienti dopo CA . I soggetti hanno trascorso circa il 50% del tempo al di fuori di un intervallo di ±5 mmHg dalla MAPPA ottimale e, cosa importante, la MAPPA ottimale è stata costantemente identificata in 19 soggetti su 20. Il concetto di pressioni di perfusione individualizzate sta emergendo come un target terapeutico attraente e un risultato clinico migliore è associato se la MAPPA effettiva viene mantenuta in prossimità della MAPPA ottimale identificata. È imperativo riconoscere gli aspetti negativi del targeting della MAPPA ottimale significativamente spostata a destra, in particolare nei pazienti con funzionalità ventricolare sinistra compromessa dopo CA. L’aumento del postcarico su un ventricolo sinistro scompensato può ridurre drasticamente il volume della corsa e la gittata cardiaca, ponendo il cervello ferito ad aumentato rischio di ischemia. Pertanto, un aumento degli obiettivi MAP in HIBI deve essere valutato rispetto alla funzione miocardica concomitante. Rimane un lavoro considerevole per delineare ulteriormente se gli obiettivi di perfusione individualizzati diminuiscono l’ipossia cerebrale e la lesione secondaria e sono associati a un miglioramento dell’esito neurologico.
La zona di autoregolazione conservata dopo la lesione cerebrale ischemica ipossica sembra essere ristretta e spostata a destra dopo l’arresto cardiaco. All’interno della zona di autoregolazione, la saturazione regionale dell’ossigeno (rSO2) è stabile a causa della vasocostrizione innata e della vasodilatazione della vascolarizzazione cerebrale per mantenere stabile il flusso sanguigno cerebrale. Al di fuori della zona di autoregolazione, esiste una relazione lineare tra rSO2 e pressione arteriosa media (MAP). Integrando continuamente le fluttuazioni di MAP e rSO2 tra loro, è possibile generare un coefficiente di correlazione (COx). La COx si avvicina a valori negativi o quasi zero all’interno della zona conservata di autoregolazione, con conseguente curva a forma di U. Il nadir della curva a forma di U rappresenta la MAPPA ottimale (MAPOPT) per ogni singolo paziente
Temperatura
La gestione mirata della temperatura è stata storicamente al centro di una notevole ricerca HIBI. È un pilastro nella gestione di HIBI attenuando lesioni secondarie dopo CA . A livello cellulare, gli effetti benefici dell’ipotermia sono ben documentati. Il metabolismo cerebrale è ridotto dal 5% al 10% per 1 ° C diminuzione della temperatura corporea del nucleo. Inoltre, la produzione globale di anidride carbonica e il consumo di ossigeno sono diminuiti proporzionalmente alle riduzioni della temperatura corporea interna . Diminuendo il metabolismo cerebrale, l’ipotermia evita un eccessivo metabolismo anaerobico intracellulare, che porta ad un aumento della produzione di lattato. L’ipotermia migliora anche l’uso del glucosio cerebrale e consente di utilizzare i depositi di energia cellulare disponibili per le funzioni cellulari necessarie in linea con la sopravvivenza neuronale . Ulteriori benefici dell’ipotermia includono la prevenzione dell’apoptosi diminuendo i mediatori proapoptotici come p53, il fattore di necrosi tumorale α e gli enzimi caspasi aumentando l’espressione di proteine antiapoptotiche come Bcl-2 . L’ipotermia previene anche la disfunzione mitocondriale, una via chiave coinvolta nella promozione dell’apoptosi mediante rilascio di citocromo c ossidasi nel citoplasma cellulare . Infine, l’ipotermia diminuisce i mediatori infiammatori come la famiglia di citochine interleuchina-1 e la chemiotassi dei leucociti nel tessuto interstiziale cerebrale, riduce il rilascio di neurotrasmettitori eccitotossici (glutammato e glicina) e diminuisce la produzione di radicali liberi dopo HIBI . L’ipotermia sostenuta ha anche effetti fisiologici dannosi relativi alla soppressione immunitaria, all’emoconcentrazione, alla coagulopatia, alle aritmie, ai disturbi elettrolitici e all’instabilità emodinamica, che devono essere valutati rispetto ai possibili benefici . Inoltre, l’ipotermia involontaria può verificarsi dopo CA, indicando possibili gravi danni ai centri chiave della termoregolazione, incluso l’ipotalamo .
L’ipertermia è associata a numerose sequele fisiopatologiche potenzialmente dannose dopo HIBI. In particolare, l’ipertermia può aumentare la permeabilità della barriera emato-encefalica, portando a un peggioramento dell’edema cerebrale, dell’ICP e dell’ischemia cerebrale. Inoltre, l’ipertermia aumenta la produzione di glutammato, che a sua volta causa l’afflusso intracellulare di Ca2+, portando alla morte delle cellule neuronali, convulsioni e ulteriori lesioni secondarie . L’aumento del metabolismo cerebrale, il flusso sanguigno iperemico e l’aumento dell’ICP sono ulteriori conseguenze a valle dell’ipertermia incontrollata in HIBI . Recentemente, abbiamo dimostrato che l’ipertermia è associata ad autoregolazione disfunzionale nei pazienti con HIBI .
Gli studi clinici hanno stabilito un legame solido tra ipotermia e miglioramento dell’esito dopo CA. Nel 2002, due studi randomizzati controllati hanno dimostrato un netto miglioramento dei risultati clinici in pazienti con CA dopo fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare trattati con ipotermia rispetto allo standard di cura . Una critica persistente di entrambi gli studi era che i gruppi standard di cura mantenevano temperature corporee del nucleo > 37 °C, esponendo così i pazienti agli effetti dannosi dell’ipertermia. Ciò ha indotto un terzo recente studio randomizzato controllato confrontando il controllo della temperatura corporea del nucleo di 36 °C (normotermia) contro 33 °C (ipotermia) dopo CA . Questo studio pragmatico ha incluso pazienti con HIBI con tutti i ritmi cardiaci iniziali e alla fine non ha dimostrato un beneficio apprezzabile di ipotermia rispetto alla normotermia . È importante sottolineare che il mantenimento della normotermia a 36 °C dopo CA richiede un raffreddamento attivo. Gli effetti negativi dell’ipertermia sostenuta e degli esiti avversi dopo CA sono ben stabiliti, rafforzando così l’importanza del controllo aggressivo della temperatura corporea nei pazienti che seguono CA. È possibile che gli obiettivi di temperatura individualizzati esistano all’interno dei pazienti con HIBI e l’incapacità degli studi attuali di monitorare contemporaneamente il metabolismo cerebrale, l’ICP e i biomarcatori della degenerazione dei neuroni ha limitato la nostra capacità di fare queste distinzioni specifiche del paziente.
Iperossia normobarica
La porzione disciolta di ossigeno nel plasma contribuisce in misura minore al contenuto complessivo di ossigeno. Tuttavia, negli stati di malattia, questa porzione può avere un ruolo fondamentale nel garantire un’adeguata saturazione dell’emoglobina per CDO2 e superare le barriere di diffusione per ripristinare il normale metabolismo cellulare. Aumentare il contenuto di ossigeno arterioso è pubblicizzato come un fattore modificabile cruciale nell’ottimizzazione di CDO2 dopo HIBI, con iperossia normobarica suggerita per raggiungere questo obiettivo.
Su ROSC, la lesione da riperfusione si verifica a causa della produzione di radicali liberi di ossigeno, che porta all’ossidazione intracellulare . Examples include superoxide (O2 −), hydrogen peroxide (H2O2), hydroxyl anion (OH−), and nitrite (NO2 −). Endogenous antioxidants balance the generation of free radicals and stabilize cellular function. Inadvertent normobaric hyperoxia in HIBI may tip this balance in favor of free radical production, cellular oxidation, and neuronal death . Sebbene una revisione sistematica degli studi sugli animali di HIBI abbia suggerito che un aumento della disfunzione neuronale si verifica dopo iperossia normobarica, vi è stata una significativa eterogeneità tra gli studi rispetto alle strategie di ventilazione, ai tempi e alla dose di iperossia normobarica, all’uso concomitante di ipotermia e ai risultati primari scelti . Ci sono anche diversi effetti avversi segnalati associati all’iperossia normobarica, tra cui aumento della resistenza vascolare (cerebrale, miocardica e sistemica), diminuzione del CBF, convulsioni e aumento dei biomarcatori di degenerazione neuronale a rilascio come l’enolasi neurone-specifica .
I ricercatori in diversi studi hanno valutato l’iperossia normobarica in HIBI, con risultati contrastanti. Kuisma et al. condotto uno studio randomizzato di pazienti a cui è stato somministrato ossigeno ispirato al 21% o al 100% dopo ROSC . Il gruppo che ha ricevuto il 21% di ossigeno ispirato ha mostrato livelli sierici più bassi di enolasi neurone-specifica rispetto al gruppo di iperossia normobarica che non ha subito ipotermia concomitante. Kilgannon et al. interrogato il database di impatto del progetto con più di 400.000 pazienti . Hanno incluso pazienti con CA non traumatico e rianimazione cardiopolmonare entro 24 ore prima dell’ammissione in terapia intensiva. Il loro obiettivo era esaminare l’associazione tra iperossia e mortalità. Rispetto ai soggetti del gruppo normoxia, i soggetti con iperossia normobarica (pressione parziale di ossigeno arterioso >300 mmHg) avevano una mortalità ospedaliera associata più elevata (O 1,8, IC 95% 1,5-2,2). Rispetto alla normossia, anche l’ipossia (PaO2 < 60 mmHg) è stata associata ad un aumento della mortalità ospedaliera (o 1,3, IC al 95% 1,1-1,5). Spindelboeck et al. ha studiato l’iperossia normobarica e l’ipossiemia durante la CA e ha scoperto che entrambi erano associati ad un aumento della mortalità , suggerendo che gli effetti deleteri dell’iperossia normobarica possono verificarsi nelle prime fasi di HIBI. Infine, Bellomo et al. ha condotto un’analisi retrospettiva di pazienti con CA e ha dimostrato che l’iperossia normobarica e l’ipossiemia erano associate ad un aumento della mortalità; tuttavia, dopo l’aggiustamento, questa relazione non era più significativa . È importante sottolineare che si devono notare limitazioni significative nella metodologia, in particolare la natura retrospettiva di questi studi, la limitazione dell’uso della mortalità come risultato primario in una popolazione di lesioni cerebrali e il fatto che la definizione di iperossia normobarica con un singolo PaO2 > 300 mmHg non cattura la vera esposizione biologica dei pazienti all’iperossia normobarica dopo CA. Inoltre, l’ipotermia non è stata utilizzata di routine negli studi di cui sopra.
Ulteriori analisi retrospettive che indagano l’uso di iperossia normobarica con ipotermia concomitante hanno affrontato questa lacuna. Janz et al. ha dimostrato un’associazione tra esito neurologico avverso e somministrazione di iperossia normobarica . Questi risultati sono contrastati da quelli riportati da Ihle et al. e Lee et al., che non è riuscito a mostrare un’associazione tra iperossia normobarica e esito neurologico avverso con ipotermia concomitante . Successivamente, uno studio prospettico ha rivelato un’associazione tra esito neurologico favorevole e PaO2 medio superiore . Pertanto, l’ipotermia concomitante può svolgere un ruolo nel modificare gli effetti deleteri dell’iperossia normobarica nell’HIBI.