La fisiopatologia della PBA ha contribuito a guidare i trattamenti terapeutici. Le attuali teorie prevalenti suggeriscono che la PBA si verifica quando i percorsi neurali che modulano le risposte emotive nel cervello vengono interrotti, in particolare “percorsi discendenti dal cervello (come i lobi frontali) al cervelletto attraverso la base pontis.”6 Disturbi o condizioni mediche, come il morbo di Parkinson (PD), la sclerosi multipla (SM), la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), il morbo di Alzheimer (AD), il TBI e l’ictus, che provocano un’interruzione di tali percorsi, possono produrre i sintomi caratteristici della PBA—risate e/o pianto involontari e incontrollabili.4,7 I neurotrasmettitori primari coinvolti nella PBA sono la serotonina e il glutammato e i trattamenti farmacologici si sono concentrati sui farmaci che modulano questi neurotrasmettitori.1,8,9
Gestione della PBA
Panoramica delle terapie off-Label
Fino al 2010, non c’era stato alcun farmaco approvato dalla FDA con un’indicazione per la PBA. I medici avevano costantemente utilizzato diverse classi di farmaci in modo off-label per trattarlo. I farmaci in queste classi sono usati per trattare varie condizioni del sistema nervoso centrale (SNC) e indirizzare i recettori della serotonina, del glutammato o della dopamina.8 Come è comune con l’uso di droghe off-label, studi di casi e studi clinici su piccola scala forniscono supporto per tale uso nella PBA.10
Antidepressivi triciclici
Gli antidepressivi triciclici classici (TCA) sono comunemente usati per trattare la PBA. I TCA hanno azioni come antagonisti degli adrenorecettori alfa-1, antagonisti del recettore H1 dell’istamina, antagonisti del recettore muscarinico, inibitori della ricaptazione della noradrenalina, inibitori della ricaptazione 5-HT e antagonisti del recettore 5-HT2A, con affinità variabili.11 Come indicatore qualitativo che la PBA è distinta dalla depressione, le risposte dei pazienti ai TCA si verificano in genere a dosi di TCA inferiori rispetto a quelle utilizzate per la depressione.8,10 Il tempo per l ‘attenuazione osservabile dei sintomi della PBA può anche essere più breve rispetto all’ attenuazione dei sintomi depressivi da parte dei TCA.12 Con studi limitati controllati con placebo sui TCA per il trattamento della PBA e dosi più basse tipicamente utilizzate,1 l’efficacia comparativa dei TCA non è chiara. Sebbene le dosi più basse possano mitigare i rischi, 13 gli effetti avversi ben noti (AEs) dei TCA possono limitare il loro uso nel trattamento della PBA. Gli effetti anticolinergici includono visione offuscata, costipazione, secchezza delle fauci, disturbi della memoria e ritenzione urinaria.14 Altri AES avversi includono sedazione e interazioni farmaco-farmaco (ad esempio, gli inibitori del citocromo P450 2D6 possono aumentare i livelli di TCA).1,11 Inoltre, i potenziali rischi cardiaci di prolungamento del QT, ortostasi e tachicardia possono anche limitare la prescrizione di TCA per la PBA.14-17 Per il trattamento della PBA, gli intervalli di dose dei TCA comunemente usati per la PBA (ad esempio, amitriptilina, imipramina e nortriptilina) sono elencati nella tabella 1.3,8,18
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono anche usati off label per il trattamento della PBA. Bloccano la ricaptazione della serotonina nelle sinapsi neurali inibendo selettivamente il trasportatore 5-HT.19 Come per i TCA, l’evidenza dell’efficacia degli SSRI nel trattamento della PBA è per lo più limitata a casi di studio e studi clinici su piccola scala.1 L’efficacia relativa degli SSRI, quindi, non è del tutto chiara anche per quanto riguarda il trattamento della PBA. Gli intervalli di dose degli SSRI comunemente usati off label per PBA (ad esempio, citalopram, escitalopram e sertralina) sono elencati nella tabella 1.3,8,18 Quando si usano gli SSRI, gli AES comuni includono secchezza delle fauci, mal di testa, insonnia e effetti della funzione sessuale come difficoltà con l’eiaculazione o l’orgasmo, difficoltà di lubrificazione vaginale e disfunzione erettile.20 A causa delle loro azioni specifiche sulla serotonina, le potenziali interazioni farmacologiche per la sindrome serotoninergica devono essere tenute a mente.20,21
Altri agenti ad azione centrale
Altri farmaci sono stati utilizzati per la PBA, principalmente in casi di studio e studi clinici limitati. Questi farmaci includono altri antidepressivi (ad esempio, mirtazapina, reboxetina, venlafaxina), lamotrigina, carbidopa/levodopa e amantadina (in base al suo effetto come inibitore non competitivo del recettore ionotropico del glutammato N-metil-D-aspartato sensibile).3,8
La prescrizione off-label di farmaci da prescrizione è una pratica medica legittima che è tipicamente riservata ai casi in cui non esiste una terapia approvata dalla FDA per una particolare condizione o quando le terapie approvate sono inefficaci, non tollerate o controindicate per un particolare paziente.22-24 I prescrittori e i farmacisti devono assicurarsi che vi sia un’adeguata educazione del paziente e il consenso per l’uso off-label.24 Per uno qualsiasi degli usi off-label di farmaci per PBA, l’approccio raccomandato e clinicamente prudente è quello di iniziare con una dose bassa e gradualmente titolare per ottenere il beneficio terapeutico desiderato.1,8
Panoramica della terapia approvata dalla FDA: Destrometorfano e chinidina
Attualmente, l’unico farmaco approvato dalla FDA per il trattamento della PBA è una formulazione in capsule che combina bromidrato di destrometorfano (20 mg) e solfato di chinidina (10 mg). La dose iniziale è di 1 capsula al giorno per 7 giorni, con un aumento a 1 capsula ogni 12 ore come dose di mantenimento.18 Approvato per la prima volta dalla FDA nell’ottobre 2010,25 destrometorfano / chinidina ha un’indicazione per il trattamento della PBA senza specificare la causa sottostante.18
Farmacologia e meccanismo d’azione
Il destrometorfano, che è più comunemente usato come antitosse nei rimedi per la tosse e il raffreddore, ha attività del SNC sia come antagonista non competitivo del recettore del glutammato ionotropico sensibile a NMDA che come agonista del recettore sigma-1.26-28 Queste azioni si allineano con le teorie prevalenti sulla fisiopatologia della PBA.1,6,8,9 Rapporti preliminari che suggerivano l’efficacia del destrometorfano per PBA hanno spinto ulteriori ricerche sul suo uso per il trattamento della condizione.29,30
Affinché il destrometorfano eserciti il suo effetto previsto, il farmaco deve raggiungere gli obiettivi neurali nel SNC. Le proprietà fisiochimiche del destrometorfano, tuttavia, ne limitano l’assorbimento. Quando somministrato per via orale, il destrometorfano viene rapidamente metabolizzato dall’isoforma del citocromo P450 2D6 (CYP2D6) a destrorfano, che viene successivamente glucuronidato, con conseguente biodisponibilità molto bassa di destrometorfano.31-34 Dextrorphan ha effetti antitosse e si ritiene che sia il composto responsabile delle proprietà psicoattive basate su una maggiore affinità per il recettore NMDA.35,36 Per aumentare la biodisponibilità orale del destrometorfano, un approccio efficace consiste nell’inibire il metabolismo del CYP2D6 attraverso la somministrazione concomitante dell’inibitore del CYP2D6, la chinidina.33,37 Studi clinici incentrati sulla modulazione del metabolismo dell’orfano di destrometorfano mediante somministrazione concomitante di chinidina hanno sostenuto la logica di questo approccio e la combinazione a dosi relativamente basse di destrometorfano e chinidina è diventata la base per il prodotto commerciale approvato per PBA.18,34,38
Efficacia clinica
Gli studi clinici in doppio cieco forniscono dati di supporto sull’efficacia di destrometorfano/chinidina nel trattamento della PBA. Brooks et al hanno studiato la combinazione di farmaci alla dose di 30 mg ciascuno di destrometorfano e chinidina (dosati due volte al giorno) in pazienti con SLA, con gruppi di confronto di ciascun farmaco da solo.39 Soggetti che hanno ricevuto i farmaci in combinazione hanno dimostrato miglioramenti significativamente maggiori nei punteggi del Center for Neurologic Study-Lability Scale (CNS-LS) di 3,3 punti rispetto al destrometorfano da solo e di 3,7 punti rispetto alla chinidina da sola per un massimo di 28 giorni.39 Miglioramenti nella qualità della vita (QOL) e nella qualità delle scale di relazione sono stati osservati anche nel gruppo di combinazione di farmaci rispetto a ciascun singolo farmaco.In uno studio su pazienti con SM, l ‘ associazione (30 mg di ciascuna dose due volte al giorno) è stata confrontata con placebo nel corso di 85 giorni.Simile allo studio in pazienti con SLA, il gruppo di associazione ha dimostrato una maggiore riduzione statisticamente significativa dei punteggi CNS-LS rispetto al placebo, nonché miglioramenti statisticamente significativi nel numero di episodi di ridere o piangere, QOL, qualità delle relazioni e misure di intensità del dolore.40
L’approvazione FDA di destrometorfano/chinidina è stata concessa sulla base di un ampio studio controllato in 326 pazienti con SM o SLA con PBA clinicamente significativa. I pazienti sono stati randomizzati al placebo o a 2 dosi di destrometorfano / chinidina, 30/10 mg o 20/10 mg, somministrate due volte al giorno. Tutti i gruppi di studio, incluso il gruppo placebo, hanno dimostrato tassi giornalieri più bassi di episodi di PBA e punteggi più bassi del SNC-LS rispetto al basale (Figura29). Dei 283 pazienti che hanno completato lo studio, i pazienti che ricevevano la combinazione di farmaci a entrambe le dosi avevano tassi di episodio giornalieri più bassi di PBA rispetto al placebo; tassi più bassi del 46,9% e del 49,0% in quelli trattati con la dose di 30/10 mg e la dose di 20/10 mg, rispettivamente. I pazienti che ricevevano la combinazione di farmaci hanno ottenuto una maggiore riduzione dei punteggi CNS-LS (-8,2 punti per il gruppo 30/10-mg; -8,2 punti per il gruppo 20/10-mg; -5,7 punti per il gruppo placebo).29
È degno di nota che l’American Academy of Neurology (AAN) practice parameter update sulla cura dei pazienti con SLA ha formulato una raccomandazione per l’uso di destrometorfano/chinidina prima della sua approvazione FDA. L’AAN ha raccomandato che se approvato dalla FDA e l’AEs fosse accettabile, il destrometorfano / chinidina dovrebbe essere considerato per i sintomi di influenza pseudobulbare in pazienti con SLA come raccomandazione di livello B.41 Inoltre, le linee guida AAN 2014 sulla valutazione e la gestione dei disturbi psichiatrici in individui con SM hanno raccomandato che destrometorfano/chinidina sia possibilmente efficace e sicuro e possa essere considerato per il trattamento di individui con SM con PBA (studio di livello C, 1 Classe 2).42
AEs e precauzioni comuni
È probabile che Destrometorfano/chinidina vengano somministrati ai pazienti per lunghi periodi di tempo in malattie neurologiche croniche e progressive, come AD, SM e PD, ed è essenziale che un profilo di sicurezza a lungo termine sia favorevole. In uno studio condotto da Pioro et al, i gruppi di trattamento con destrometorfano/chinidina da 20/10 mg e 30/10 mg sono stati ben tollerati, con basse percentuali di interruzione del trattamento. Tra le AEs più frequentemente riportate, cadute, vertigini e diarrea si sono verificate a un tasso più elevato nei gruppi destrometorfano/chinidina rispetto al placebo.Nel gruppo trattato con destrometorfano/chinidina 30/10-mg è stata riportata anche un’infezione del tratto urinario con una frequenza più elevata rispetto al placebo.29
La sicurezza a lungo termine del trattamento con destrometorfano/chinidina della PBA è stata studiata in uno studio multicentrico in aperto di 52 settimane.43 Sono stati reclutati un totale di 553 pazienti (il 40,3% aveva SM; 31,8%, SLA; 8,3%, ictus; 3.8%, TBI) e sono stati trattati con destrometorfano/chinidina 30/30 mg due volte al giorno.Le AES più frequenti durante il trattamento sono state nausea (24,8%), mal di testa (22,8%), capogiri (19,5%), cadute (16,5%), diarrea (16,3%), affaticamento (14,6%) e debolezza (13,7%).Questi EA a lungo termine sono coerenti con i risultati osservati in studi controllati con placebo.
Poiché il destrometorfano è un substrato del CYP2D6 e la chinidina è un inibitore del CYP2D6 e della p-glicoproteina, esiste la possibilità di interazioni farmacologiche.Si consiglia di ridurre la dose di desipramina, paroxetina e digossina quando si somministra il prodotto destrometorfano/chinidina. L’esposizione a questi farmaci può aumentare sostanzialmente quando co-somministrato con destrometorfano / chinidina. L’esposizione alla desipramina può aumentare di 8 volte e l’esposizione alla digossina e alla paroxetina, fino a 2 volte.18
Il destrometorfano ha il potenziale di indurre la sindrome serotoninergica, una sindrome potenzialmente fatale manifestata da alti livelli del neurotrasmettitore, la serotonina.21,45 Combinato con chinidina, che inibisce il metabolismo del destrometorfano, deve essere considerato il rischio di sindrome serotoninergica. Per questo motivo, i pazienti che assumono destrometorfano / chinidina non devono assumere inibitori della monoamino ossidasi per 14 giorni prima e dopo la terapia con destrometorfano/chinidina.18 La chinidina, nota per il prolungamento dell’intervallo QT, è anche metabolizzata dal CYP3A4 e questi fattori devono essere considerati nei pazienti che assumono farmaci inibitori del CYP3A4 e farmaci che possono anche prolungare l’intervallo QT.46,47
Ruolo del farmacista nel monitoraggio dei pazienti con PBA
Educare i pazienti e gli operatori sanitari sulla PBA e sui trattamenti disponibili
Poiché gli studi sull’impatto degli interventi del farmacista nella PBA non sono ancora stati pubblicati, i processi standard di cura del paziente del farmacista e il giudizio clinico servono meglio i pazienti. Come condizione sottoriconosciuta, educare i pazienti e i loro caregiver sulla PBA può aiutare a migliorare le percezioni riguardanti lo stigma della condizione e ridurre al minimo il ritiro sociale. Se i pazienti non sono già stati sottoposti a screening per la PBA, i farmacisti possono suggerire l’uso della scala della risata patologica e del pianto, una valutazione clinica dell’intervista di 18 elementi che può essere somministrata da un operatore sanitario appropriato.48 Lo strumento CNS-LS, un questionario a 7 voci auto-somministrato comunemente usato negli studi clinici sulla PBA, può essere utile anche se utilizzato nell’ambiente clinico designato.49
Con alternative terapeutiche che includono trattamenti approvati e off-label, i farmacisti possono e devono essere una risorsa primaria di informazioni sui farmaci per i pazienti e i loro operatori sanitari. I farmacisti hanno anche un ruolo nel consigliare i prescrittori su appropriati usi off-label di farmaci.50 In situazioni in cui i pazienti non sono in grado di deglutire capsule intere, i farmacisti possono anche utilizzare la loro esperienza per comporre formulazioni liquide di, ad esempio, destrometorfano e chinidina, come sospensione.51
Assistere i pazienti/operatori sanitari con strategie di Coping per vivere con PBA
Le manifestazioni di PBA possono influenzare negativamente le misure di QOL nei pazienti e nei loro operatori sanitari.52,53 Pazienti con PBA possono essere più inclini alla depressione, con una corrispondente propensione a prendere antidepressivi ad un tasso più elevato rispetto alle coorti senza PBA.54 Ciò può avere implicazioni per quanto riguarda la scelta di una farmacoterapia appropriata per la PBA.
L’istruzione è essenziale per la gestione clinica di questa condizione. I pazienti e i familiari devono essere istruiti sulla natura generale della PBA e i farmacisti sono in una buona posizione per educare i pazienti e i familiari sulle aspettative per la durata del trattamento. Ad esempio, in TBI o ictus, la necessità di un trattamento può diminuire man mano che si verifica il recupero e viene ripristinata la funzione neurologica. Tuttavia, in MS, SLA, AD e PD, è probabile che il trattamento sia necessario per durate prolungate a causa della loro natura progressiva e irreversibile. Insegnare che la PBA è distinta dalla depressione e da altri disturbi psichiatrici può ridurre al minimo lo stress emotivo sui pazienti e sui membri della famiglia. I farmacisti possono anche aiutare i pazienti e i familiari a identificare attività o fattori che esacerbano i sintomi, come ansia o stress eccessivo. I pazienti che soffrono di PBA si adattano spesso a una malattia importante come la SLA, la sclerosi multipla, l’ictus o la TBI. Pertanto, lavorando all’interno di un modello interprofessionale, i farmacisti possono rafforzare ai pazienti e ai familiari la disponibilità e l’integrazione di interventi non farmacologici (ad esempio, pratiche fisiche, mentali e spirituali) nella vita quotidiana dopo la diagnosi di questi disturbi.
Considerazioni sulla cura gestita in PBA
Due delle considerazioni principali nella valutazione della farmacoterapia di managed care sono il costo e l’efficacia. L’attuale costo al dettaglio del prodotto combinato commerciale è di circa 8 800 per 60 capsule, che si correla a una fornitura di 30 giorni alla dose di mantenimento raccomandata di 1 capsula due volte al giorno. 55 Pertanto, a dosi di mantenimento, il costo approssimativo si traduce in $9600 all’anno. Il costo per i pazienti è influenzato da fattori tra cui la copertura assicurativa e l’eventuale assistenza finanziaria da parte del produttore. Il costo della farmacoterapia, tuttavia, non è l’unico costo da considerare.
I potenziali risparmi nei costi sanitari complessivi dovrebbero essere considerati anche nell’assistenza gestita e in altri contesti. In un’analisi dei veterani con TBI, Rudolph et al hanno scoperto che i costi sanitari totali aumentavano con l’aumentare della gravità dei sintomi della PBA.56 Pazienti con punteggio SNC-LS < 13 avevano costi sanitari totali medi (±deviazione standard) di ±2825 (±±5172). Quando i punteggi CNS-LS dei pazienti erano compresi tra 13 e 20, i costi sanitari totali medi sono aumentati di circa $900 a $3721 (±±6826). Per i pazienti con punteggio SNC-LS ≥21, i costi sanitari totali medi erano 5 5718 (±±7233), con un aumento di quasi$3000 rispetto ai pazienti con punteggio <13,56 Uno dei fattori confondenti nello studio era l’assenza o la presenza di disturbo da stress post-traumatico (PTSD). I pazienti con diagnosi di PTSD avevano costi sanitari sostanzialmente maggiori a tutti i livelli di punteggio SNC-LS rispetto ai pazienti senza PTSD.56 Sebbene di portata e dimensioni limitate e ampie deviazioni standard, i risultati di questo studio suggeriscono che la gestione della PBA può ridurre i costi sanitari complessivi e che ulteriori studi sono giustificati per rispondere alla domanda.
Mentre l’efficacia del prodotto di combinazione commerciale ha superato il controllo della FDA, alcuni medici hanno espresso preoccupazione per la mancanza di studi di confronto diretto con altre terapie potenzialmente meno costose che sono state utilizzate per la PBA; cioè, l’uso off-label di TCA, SSRI e altri prodotti, nonché l’impatto complessivo del marketing dei farmaci sui costi sanitari.57-59 Simile ad altri studi citati qui, questo studio includeva il supporto del produttore e la co-paternità dei dipendenti. L’assenza di studi che siano chiari sul supporto del produttore può essere simile ad altre aree terapeutiche. Il riconoscimento del sostegno dell’industria e il coinvolgimento negli studi pubblicati affrontano alcune preoccupazioni di trasparenza e potenziali effetti del sostegno dell’industria che possono aiutare i medici a prendere decisioni informate.60,61 Nel caso della PBA, i medici e i professionisti del managed care possono basare tali decisioni sul numero limitato di studi clinici di farmaci off-label e/o sui più grandi studi clinici sponsorizzati dal produttore, nonché sulla loro conoscenza clinica complessiva.
Conclusione
PBA è una condizione underrecognized e undertreated che colpisce verso l’alto di 2 milioni di individui negli Stati Uniti. Le opzioni di trattamento includono l’uso off-label di farmaci ad azione centrale, come antidepressivi e la combinazione di farmaci approvata dalla FDA di destrometorfano e chinidina. Ulteriori risorse sono disponibili nella Tabella 2. Con un’istruzione adeguata, i farmacisti possono svolgere un ruolo importante nell’educazione, nella valutazione e nel monitoraggio dei trattamenti farmacologici per la PBA che possono potenzialmente portare a risultati migliori. Possono collaborare con pazienti, operatori sanitari e altri operatori sanitari nella gestione della PBA.& ensp; Autore affiliazione: Loma Linda University, Loma Linda, CA; Marshall B. Ketchum University, Fullerton, CA.
Fonte di finanziamento: Questa attività è supportata da una borsa di studio indipendente da Avanir Pharmaceuticals, Inc.
Divulgazione dell’autore: Il dottor Chen ha riferito di non avere relazioni finanziarie rilevanti con interessi commerciali da divulgare.
Informazioni sulla paternità: Analisi e interpretazione dei dati; revisione critica del manoscritto per importanti contenuti intellettuali; e supervisione.
Indirizzo corrispondenza a: [email protected].
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