Il gene del trasportatore della serotonina e la depressione

Perché alcune persone sviluppano un disturbo depressivo maggiore e altri no è un processo complesso e non ben compreso. Diversi fattori sono stati discussi per contribuire alla depressione, tra questi:

Variazione genetica: gli individui che trasportano una o due copie di un allele di rischio specifico su uno o più “geni della depressione” hanno un rischio più elevato di sviluppare depressione.

Influenze ambientali: Eventi negativi della vita come traumi, negligenza o abuso aumentano il rischio di sviluppare depressione.

Interazioni gene-by-ambiente: gli eventi negativi della vita portano solo alla depressione in individui con uno specifico set-up genetico che li rende inclini al rischio di sviluppare depressione.

Il gene più comunemente associato alla depressione è il gene trasportatore della serotonina SLC6A4 (Bleys et al., 2018). La serotonina è un neurotrasmettitore che colpisce più processi fisiologici e funzioni cognitive del cervello, tra cui l’umore e le emozioni, motivo per cui è stato collegato a disturbi dell’umore come la depressione. Infatti, bassi livelli di serotonina sono stati associati all’umore depresso (Jenkins et al., 2016) e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono gli antidepressivi più comunemente prescritti. Gli SSRI bloccano la ricaptazione della serotonina durante la comunicazione cellulare nel cervello, rendendo disponibile più serotonina e quindi in teoria contribuendo a ridurre la depressione.

Lungo queste linee, l’idea che il gene trasportatore della serotonina potrebbe influenzare il rischio di depressione o gravità intuitivamente aveva senso. In particolare, molti scienziati si sono concentrati sul cosiddetto polimorfismo 5-HTTLPR nella regione promotrice del gene trasportatore della serotonina per ricercare gli effetti di questo gene sulla depressione. Il polimorfismo genetico significa che in una posizione specifica nel genoma, persone diverse potrebbero avere leggere variazioni nel loro DNA che potrebbero influenzare quanto bene la proteina che il gene produce potrebbe fare il suo lavoro. Nel caso del polimorfismo 5-HTTLPR, c’è un allele corto (s) e un allele lungo (l). Già negli 1990, i ricercatori hanno dimostrato che le persone con due o uno alleli corti hanno una maggiore probabilità di sviluppare depressione rispetto a quelli con due alleli lunghi, poiché l’allele corto porta a una ridotta espressione del trasportatore della serotonina (Collier et al., 1996).

Questo studio iniziale ha suscitato interesse per il polimorfismo 5-HTTLPR, ma non tutti i lavori empirici potrebbero trovare una chiara associazione. Nel 2003, una scoperta sorprendente apparentemente risolto questa controversia. In uno studio ampiamente citato, Caspi e colleghi sono stati in grado di dimostrare che gli effetti del genotipo di polimorfismo 5-HTTLPR sulla depressione sono stati moderati da una cosiddetta interazione gene-by-ambiente (Caspi et al., 2003). Ciò significa che il genotipo avrebbe un effetto solo se gli individui fossero anche sottoposti a specifiche condizioni ambientali. In particolare, gli scienziati hanno scoperto che gli individui hanno reagito in modo diverso a eventi di vita altamente stressanti, a seconda del genotipo 5-HTTLPR. Le persone con almeno un allele corto sul polimorfismo 5-HTTLPR hanno sviluppato sintomi più depressivi se hanno sperimentato un evento di vita altamente stressante rispetto alle persone con due alleli lunghi. Tuttavia, senza un evento di vita stressante, il genotipo non ha avuto un effetto sulla probabilità di sviluppare depressione.

Questo studio ha ulteriormente aumentato l’interesse per il polimorfismo 5-HTTLPR e la sua relazione con la depressione, portando a ulteriori studi su questo argomento. Tuttavia, un problema di molti di questi studi era che le loro dimensioni del campione erano relativamente piccole per gli studi genetici, potenzialmente portando a risultati errati ed effetti esagerati.

Quasi un decennio fa, Risch e collaboratori (Risch et al., 2009) ha condotto una cosiddetta meta-analisi, un’integrazione statistica di studi empirici. Hanno analizzato 14 studi sul polimorfismo 5-HTTLPR e la sua relazione con la depressione e sul fatto che questa relazione fosse influenzata da eventi di vita stressanti come era stato suggerito da Caspi et al. (2003). Il loro risultato è stato chiaro: mentre eventi di vita più stressanti hanno portato ad un maggiore rischio di depressione, non c’era alcun effetto del genotipo 5-HTTLPR sulla depressione e nessun effetto di interazione gene-by-ambiente tra genotipo ed eventi di vita stressanti.

Nonostante questa scoperta, centinaia di studi sul polimorfismo e la depressione 5-HTTLPR sono stati pubblicati dal 2009 (il motore di ricerca scientifico PubMed elenca più di 800 visite per il termine di ricerca “depressione 5-HTTLPR” all’inizio di maggio 2019). Un nuovo studio recentemente pubblicato da Richard Border e colleghi nell’American Journal of Psychiatry (Border et al., 2019) volto a risolvere la controversia sul fatto che il genotipo 5-HTTLPR influenzi o meno la depressione e se esista un’interazione gene-by-ambiente tra questo genotipo e eventi di vita stressanti una volta per tutte. Per evitare i problemi statistici di studi precedenti, hanno ottenuto dati da diversi grandi set di dati genetici disponibili per i ricercatori, portando a una dimensione del campione di diverse centinaia di migliaia di individui. Anche i risultati dell’analisi erano chiari: Non c’erano prove statistiche per una relazione tra il polimorfismo 5-HTTLPR e la depressione, e non c’era anche alcuna prova che eventi traumatici della vita o condizioni socioeconomiche avverse potessero mostrare un’interazione gene-by-ambiente con questo genotipo.

Questo, ovviamente, non significa che non vi sia alcuna relazione tra serotonina e depressione (c’è chiaramente, come dimostrato dal successo del trattamento degli SSRI), ma presta ulteriore supporto a una visione emergente nella genetica della psichiatria: La malattia mentale è un processo altamente complesso che è probabilmente influenzato da un gran numero di effetti genetici e non genetici. Come tale, è improbabile che le singole variazioni genetiche come il polimorfismo 5-HTTLPR abbiano un enorme impatto sul fatto che un individuo sviluppi o meno depressione o qualsiasi altra forma di malattia mentale. I futuri studi genetici di psichiatria dovranno tenere conto di questa complessità analizzando la variazione genetica attraverso l’intero genoma e l’epigenoma e mettendola in relazione con la malattia mentale (Meier & Deckert, 2019).

LinkedIn Immagine di credito: Manuela Durson/