La scienza della narcolessia

Recenti ricerche hanno rivelato che la narcolessia con cataplessia è causata da una mancanza di ipocretine, sostanze chimiche chiave del cervello che aiutano a sostenere la vigilanza e prevenire il sonno REM si verifichi nei momenti sbagliati.

Le ipocretine sono neurotrasmettitori, sostanze chimiche che trasmettono segnali da un neurone a un neurone bersaglio. Le ipocretine sono prodotte solo da un piccolo gruppo di neuroni nell’ipotalamo, una regione del cervello situata approssimativamente dietro gli occhi e tra le orecchie. Dei miliardi di neuroni nel cervello, solo circa 100.000-200.000 producono ipocretine. Le ipocretine vengono rilasciate da questi neuroni durante la veglia e si legano a specifici recettori dell’ipocretina sui neuroni bersaglio, il che aumenta l’attività di questi neuroni.

Le ipocretine sono state scoperte per la prima volta nel 1998 quando due gruppi di ricerca le hanno identificate indipendentemente nel cervello. 1, 2 Un gruppo li ha nominati ipocretina-1 e -2, e l’altro gruppo li ha chiamati orexina-A e-B. (Questo sito Web utilizza il termine “ipocretine”, poiché questo nome è preferito dai medici.)

Ipocretine e funzione cerebrale
In individui senza narcolessia e il cui sonno è ben regolato, le ipocretine vengono rilasciate durante la veglia e aumentano l’attività nei neuroni bersaglio che promuovono la veglia e sopprimono il sonno REM (Rapid-eye-Movement). Nelle persone che hanno narcolessia con cataplessia, la maggior parte dei neuroni produttori di ipocretina muore. La conseguente mancanza di ipocretine provoca sonnolenza duratura e scarso controllo del sonno REM. Infatti, il sonno REM può diventare così mal regolato che la paralisi o il sogno che normalmente si verifica solo nel sonno REM può mescolarsi alla veglia, causando cataplessia e allucinazioni oniriche.

Sebbene si sia appreso molto sulla narcolessia con cataplessia, si sa molto meno sulla causa della narcolessia senza cataplessia. Molto probabilmente, è causato da lesioni meno gravi ai neuroni dell’ipocretina, con conseguente minor numero di sintomi e meno gravi. (Vedere le scoperte chiave di seguito per ulteriori informazioni su alcuni degli studi che hanno fatto luce sul ruolo delle ipocretine nella narcolessia.)

Come la perdita di ipocretina colpisce il cervello
Oltre a rivelare il ruolo normale dei neuroni ipocretina nel cervello, la ricerca ha fornito molte intuizioni su come una perdita di segnalazione di ipocretina provoca sonnolenza e cataplessia.

Molti ricercatori teorizzano che la sonnolenza della narcolessia sia una conseguenza dell ‘ “instabilità dello stato di sonno”, una condizione in cui le soglie tra veglia e sonno sono facilmente attraversate, con conseguente veglia frammentata durante il giorno e sonno frammentato durante la notte.

Durante la normale veglia, i neuroni dell’ipocretina inviano segnali che producono aumenti duraturi dell’attività di molti altri neuroni essenziali per sostenere la vigilanza e la veglia. Questi neuroni includono quelli che producono neurotrasmettitori chiave come noradrenalina, serotonina e dopamina. Nella narcolessia, la perdita di ipocretine può provocare un’attività ridotta o incoerente in questi neuroni bersaglio. Di conseguenza, le persone con narcolessia possono essere completamente vigili a volte, ma hanno grandi difficoltà a sostenere questa vigilanza per lunghi periodi di tempo.

La cataplessia e la paralisi del sonno sono stati insoliti in cui i circuiti cerebrali che producono paralisi durante il sonno REM diventano attivi durante la veglia. Durante il sonno REM, la maggior parte dei muscoli sono paralizzati da circuiti nel tronco cerebrale inferiore e nel midollo spinale. Questi circuiti di paralisi sono normalmente bloccati dalla noradrenalina e dalla serotonina durante la veglia. Con la perdita di ipocretine, i livelli di questi due neurotrasmettitori possono essere più bassi, permettendo che la paralisi accada anche durante la veglia. Questa osservazione fornisce la logica principale per il trattamento della cataplessia con antidepressivi che aumentano i livelli cerebrali di noradrenalina e serotonina.

La ricerca in corso sta anche iniziando a rivelare come la cataplessia possa essere innescata da emozioni positive. L’amigdala e la corteccia prefrontale sono regioni cerebrali che regolano le risposte emotive e si connettono con i percorsi di paralisi nel tronco cerebrale. I neuroni nell’amigdala e nella corteccia prefrontale sono attivi durante la cataplessia e l’inattivazione di una di queste regioni riduce marcatamente la cataplessia nei topi con narcolessia. Poiché questi percorsi scatenanti diventano meglio compresi, potrebbe essere possibile indirizzarli con nuovi farmaci.

Capire come si sviluppa la narcolessia
Negli ultimi anni, i ricercatori hanno fatto buoni progressi nella comprensione del processo che uccide i neuroni dell’ipocretina.

I fattori genetici giocano chiaramente un ruolo. La maggior parte delle persone con narcolessia ha ereditato un gene che codifica per l’antigene leucocitario umano (HLA) DQB1*06:02, che è importante per la funzione immunitaria. Questo gene si trova nel 12-25% della popolazione generale e aumenta il rischio di sviluppare narcolessia da 7 a 25 volte.3 Geni aggiuntivi possono aumentare o diminuire il rischio di sviluppare narcolessia e, come HLA-DQB1*06:02, la maggior parte di questi influenza le funzioni del sistema immunitario. Normalmente, il sistema immunitario uccide batteri e virus. Queste scoperte suggeriscono che la narcolessia è una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario uccide accidentalmente i neuroni produttori di ipocretina.

I ricercatori stanno ora iniziando a identificare alcuni dei fattori scatenanti di questo attacco autoimmune sui neuroni dell’ipocretina. Subito dopo l’inizio della narcolessia, le persone tendono ad avere un aumento dei livelli di anticorpi contro lo streptococco, i batteri che causano mal di gola e altre infezioni.4 Inoltre, la narcolessia inizia più comunemente nella tarda primavera e all’inizio dell’estate, suggerendo che un attacco autoimmune sui neuroni dell’ipocretina può essere innescato da streptococco o da un’altra infezione invernale.5

La prova più convincente che un processo immunitario può uccidere i neuroni dell’ipocretina proviene da un evento che ha innescato un aumento della narcolessia in Scandinavia e in alcune altre parti del Nord Europa. Nell’inverno del 2010-2011, i governi e il pubblico erano molto preoccupati per una grave forma di influenza, nota come H1N1, che si diffondeva in tutto il mondo. In molti paesi, la maggior parte della popolazione ha ricevuto la vaccinazione contro questa influenza, e la Finlandia e alcuni altri paesi del nord Europa hanno scelto di utilizzare una marca molto potente di vaccino H1N1 noto come Pandemrix. Uno o due mesi dopo aver ricevuto questa marca di vaccino, decine di bambini hanno sviluppato narcolessia e, nel complesso, il tasso di nuovi casi di narcolessia nei bambini è aumentato da 8 a 12 volte.6, 7 È importante sottolineare che tutti questi bambini che hanno sviluppato narcolessia portavano il gene HLA-DQB1 * 06: 02. Solo pochi adulti sembravano sviluppare narcolessia in relazione a questo vaccino.8 (Pandemrix, che non è più in uso da nessuna parte, non è mai stato concesso in licenza per l’uso negli Stati Uniti.)

Negli ultimi anni, diversi laboratori di ricerca hanno scoperto che adulti e bambini con narcolessia possono avere cellule T, un tipo di cellula del sistema immunitario, che mirano selettivamente ai peptidi di orexina.21-24 Queste cellule T possono uccidere direttamente i neuroni orexina, o più probabilmente, innescano altre cellule immunitarie per danneggiare e uccidere i neuroni orexina.

Pertanto, sembra che tre fattori siano importanti per lo sviluppo della narcolessia:

• Geni che influenzano il sistema immunitario, come HLA-DQB1 * 06:02

• Un fattore scatenante che attiva il sistema immunitario, come l’infezione da streptococco

• Un vulnerabili età in cui la risposta immunitaria o di alcune caratteristiche del cervello di fare un attacco autoimmune sul neuroni ipocretina più probabile

guadagnando una migliore comprensione di questo processo, i ricercatori sperano di sviluppare farmaci in grado di fermare la narcolessia comincia e prevenire ulteriori lesioni al ipocretina neuroni.

Implicazioni pratiche
Quali sono le implicazioni pratiche di queste scoperte? In primo luogo, è importante riconoscere che gli aspetti ereditari della narcolessia sono una preoccupazione relativamente piccola. Se un genitore ha la narcolessia, c’è solo circa un 1% di probabilità che lei o suo figlio avrà il disturbo. Fino al 25% della popolazione porta il gene HLA-DQB1*06:02, ma meno dell ‘ 1% di essi svilupperà narcolessia poiché sono necessari ulteriori fattori per innescare un attacco ai neuroni dell’ipocretina. In secondo luogo, anche se sembra molto probabile che Pandemrix abbia innescato la narcolessia in alcuni bambini, questo vaccino era insolitamente potente, e i vaccini futuri molto probabilmente saranno progettati in modo diverso ora che questo rischio è noto. Non ci sono prove convincenti che altri vaccini causino o peggiorino la narcolessia, quindi va bene per le persone con narcolessia e le loro famiglie ricevere tutte le vaccinazioni di routine.

Scoperte chiave
La narcolessia è stata descritta per la prima volta dai medici nel 1870, ma solo negli ultimi 15 anni la causa sottostante è diventata chiara. Alcune delle più grandi intuizioni sulla narcolessia sono venute dai laboratori del Dr. Emmanuel Mignot della Stanford University e del Dr. Jerome Siegel dell’Università della California, Los Angeles. Nel 2000, ogni gruppo ha scoperto in modo indipendente che la narcolessia con cataplessia è causata da una perdita di ipocretine nel cervello. Queste e altre preziose intuizioni hanno rivelato molto su come funziona normalmente il cervello, così come ciò che va storto nella narcolessia.

Le attuali teorie sul ruolo delle ipocretine nella narcolessia si basano sui risultati della ricerca che includono quanto segue:

• La ricerca sugli animali è stata la prima a far luce sulla connessione tra narcolessia e perdita di ipocretine. Proprio come le persone con narcolessia, cani, ratti e topi con segnalazione di ipocretina interrotta si addormentano frequentemente e spesso hanno episodi di cataplessia.9, 10, 11, 12 Inoltre, il cibo gustoso può innescare la cataplessia nei cani e nei topi con narcolessia, suggerendo che la loro cataplessia è innescata da emozioni positive.13, 14

• I ricercatori hanno quindi esaminato il cervello delle persone con narcolessia con cataplessia e hanno costantemente riscontrato una diminuzione del 90-95% del numero di neuroni produttori di ipocretina.15, 16, 17 L’ipocretina-1 può anche essere misurata nel liquido cerebrospinale, il liquido che circonda il cervello, e circa il 90% delle persone con narcolessia con cataplessia hanno livelli molto bassi o non rilevabili di ipocretina-1,18 Quindi, sembra probabile che alcuni processi uccidano i neuroni dell’ipocretina, con conseguente narcolessia con cataplessia.

• Finora, la causa della narcolessia senza cataplessia è meno chiara. I ricercatori hanno esaminato il cervello di poche persone con questo tipo di narcolessia, e questi sembrano avere solo una moderata perdita dei neuroni ipocretina.19 Livelli di ipocretina – 1 nel liquido spinale sono di solito normali, anche se circa il 30% di questi individui hanno livelli bassi o non rilevabili.18, 20 Tra queste persone con bassa ipocretina, circa un terzo può sviluppare anni cataplessia più tardi, 20 suggerendo che ci può essere qualche lesione in corso per i neuroni ipocretina. Pertanto, la narcolessia senza cataplessia può essere causata da una lesione meno grave ai neuroni dell’ipocretina, ma poiché si sa così poco di questa forma di narcolessia, rimane possibile che abbia una causa completamente diversa.

Vedere Lo sviluppo di nuovi trattamenti per le ultime scoperte sui potenziali nuovi trattamenti per la narcolessia.

1. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg EL, Gautvik VT, Bartlett FS 2nd, Frankel WN, van den Pol AN, Bloom FE, Gautvik KM, Sutcliffe JG. Le ipocretine: peptidi specifici dell’ipotalamo con attività neuroeccitatoria. Proc Natl Acad Sci Stati Uniti d’America 1998; 95: 322-7.
2. Sakurai T, Amemiya Una, Ishii M, Matsuzaki io, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, Arch JR, Buckingham RE, Haynes AC, Carr SA, Annan RS, McNulty DE, Liu WS, Terrett JA, Elshourbagy NA, Bergsma DJ, Yanagisawa M. Orexins e orexina recettori: una famiglia di neuropeptidi ipotalamici e G recettori accoppiati a proteine che regolano il comportamento alimentare. Cell 1998; 92: 573-85.
3. Pelin Z, Guilleminault C, Risch N, Grumet FC, Mignot E. HLA-DQB1*0602 l’omozigosità aumenta il rischio relativo di narcolessia ma non la gravità della malattia in due gruppi etnici. US Modafinil nel gruppo di studio multicentrico narcolessia. Antigeni tissutali 1998; 51: 96-100.
4. Aran A, Lin L, Nevsimalova S, Plazzi G, Hong SC, Weiner K, Zeitzer J, Mignot E. Elevati anticorpi anti-streptococco in pazienti con recente insorgenza di narcolessia. Dormire 2009; 32:979-83.
5. Han F, Lin L, Warby SC, Faraco J, Li J, Dong SX, An P, Zhao L, Wang LH, Li QY, Yan H, Gao ZC, Yuan Y, Strohl KP, Mignot E. L’insorgenza della narcolessia è stagionale ed è aumentata in seguito alla pandemia di H1N1 del 2009 in Cina. Ann Neurol 2011; 70:410-7.
6. Partinen M, Saarenpaa-Heikkila O, Ilveskoski io, Hublin C, Linna M, P Olsen, Nokelainen P, Alen R, Wallden T, Espo M, Rusanen H, Olme J, Satila H, Arikka H, Kaipainen P, Julkunen io, Kirjavainen T. Aumento dell’incidenza e quadro clinico dell’infanzia narcolessia seguente 2009 pandemia H1N1 la campagna di vaccinazione in Finlandia. PLoS UNO 2012; 7: e33723.
7. Nohynek H, Jokinen J, Partinen M, Vaarala O, Kirjavainen T, Sundman J, Himanen SL, Hublin C, Julkunen I, Olsen P, Saarenpaa-Heikkila O, Kilpi T. AS03 vaccino adiuvato AH1N1 associato ad un brusco aumento dell’incidenza della narcolessia infantile in Finlandia. PLoS UNO 2012; 7: e33536.
8. Dauvilliers Y, Arnulf I, Lecendreux M, Monaca Charley C, Franco P, Drouot X, d’Ortho MP, Launois S, Lignot S, Bourgin P, Nogues B, Rey M, Bayard S, Scholz S, Lavault S, Tubert-Bitter P, Saussier C, Pariente A. Aumento del rischio di narcolessia nei bambini e negli adulti dopo la vaccinazione pandemica H1N1 in Francia. Cervello 2013; 136: 2486-96.
9. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, de Jong PJ, Nishino S, Mignot E. Il disturbo del sonno La narcolessia canina è causata da una mutazione nel gene del recettore 2 dell’ipocretina (orexina). Cella 1999; 98: 365-76.
10. Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE, Sakurai T, Yanagisawa M. L’espressione di un transgene poli-glutammina-atassina-3 nei neuroni dell’orexina induce la narcolessia-cataplessia nel ratto. J Neurosci 2004; 24: 4469-77.
11. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, Richardson JA, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki Y, Fitch TE, Nakazato M, Hammer RE, Sapper CB, Yanagisawa M. Narcolessia nei topi knockout di orexina: genetica molecolare della regolazione del sonno. Cell 1999; 98: 437-51.
12. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE. Instabilità dello stato comportamentale nei topi knock-out di orexina. J Neurosci 2004; 24: 6291-300.
13. Foutz AS, Delashaw JB Jr., Guilleminault C, Dement WC. Meccanismi monoaminergici e cataplessia sperimentale. Ann Neurol 1981; 10:369–76.
14. Oishi Y, Williams RH, Agostinelli L, Arrigoni E, Fuller PM, Mochizuki T, Saper CB, Scammell TE. Ruolo della corteccia prefrontale mediale nella cataplessia. J Neurosci 2013; 33: 9743-51.
15. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Ridotto numero di neuroni ipocretina nella narcolessia umana. Neuron 2000; 27: 469-74.
16. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, Charnay Y, Nevsimalova S, Aldrich M, Reynolds D, Albin R, Li R, Hungs M, Pedrazzoli M, Padigaru M, Kucherlapati M, Ventilatore J, Maki R, Lammers GJ, Bouras C, Kucherlapati R, Nishino S, Mignot E. una mutazione in Un caso di insorgenza precoce di narcolessia e di una generalizzata assenza di ipocretina peptidi umani narcolettico cervello. Nat Med 2000; 6: 991-7.
17. Crocker A, Espana RA, Papadopoulou M, Sapper CB, Faraco J, Sakurai T, Honda M, Mignot E, Scammell TE. Perdita concomitante di dinorfina, NARP e orexina nella narcolessia. Neurologia 2005; 65:1184–8.
18. Mignot E, Lammers G, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, Overeem S, Vankova J, Black J, Harsh J, Bassetti C, Schrader H, Nishino S. Il ruolo della misurazione dell’ipocretina del liquido cerebrospinale nella diagnosi di narcolessia e altre ipersonnia. Arch Neurol 2002; 59:1553-62.
19. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Perdita localizzata di cellule di ipocretina (orexina) nella narcolessia senza cataplessia. Dormire 2009; 32: 993-8.
20. Andlauer O, Moore H 4th, Hong SC, Dauvilliers Y, Kanbayashi T, Nishino S, Han F, Silber MH, Rico T, Einen M, Kornum BR, Jennum P, Knudsen S, Nevsimalova S, Poli F, Plazzi G, Mignot E. Predittori di carenza di ipocretina (orexina) nella narcolessia senza cataplessia. 1247-55F.
21. Latorre D, et al. Le cellule T in pazienti con narcolessia mirano agli auto-antigeni dei neuroni dell’ipocretina. Natura. 2018; 562:63-8.
22. Kornum BR, et al. Assenza di cellule T CD4_ autoreattive mirate a HLA-DQA1*:02 / DQB1 * 06:02 eipitopi di ipocretina/orexina limitati nella narcolessia di tipo 1 quando rilevati da EliSpot. J Neuroimmunolo. 2017; 309:7-11.
23. Luo G, et al. Assenza di autoanticorpi del recettore anti-ipocretina 2 nei casi di narcolessia post Pandemrix. PLoS Uno. 2017;12:e0187305.
24. Cogswell AC, et al. I bambini con narcolessia di tipo 1 hanno aumentato le risposte delle cellule T alle orexine. Ann Clin Transl Neurol. 2019; 6:2566-72.