Leucodistrofia metacromatica (MLD)

Quali sono le cause MLD?

La leucodistrofia metacromatica (MLD) è ereditata in modo autosomico recessivo ed è più comunemente causata da una mutazione in un gene chiamato arilsulfatasi A (ASA), chiamata anche sulfatide sulfatasi. La proteina prodotta da ASA è presente nel lisosoma, un compartimento della cellula specializzato nella “pulizia” generale della cellula. Si può sentire MLD indicato come un disturbo da accumulo lisosomiale, poiché ASA è un enzima lisosomiale. MLD può anche essere causato da un difetto in saposina B (anche indicato come l’attivatore del solfato del cerebroside), che è una proteina richiesta affinchè ASA funzionino correttamente.

ASA è richiesto per la ripartizione dei solfatidi, anche chiamati solfati glicolipidi – cerebrosidici, che sono grassi presenti nella mielina. Quando l’ASA è carente, i sulfatidi si accumulano nella mielina a livelli elevati, interrompendo la struttura della mielina e causando la demielinizzazione sia nel sistema nervoso centrale che nel sistema nervoso periferico. I sulfatidi si accumuleranno anche negli organi viscerali (come i reni) e saranno escreti ad alti livelli nelle urine.

In precedenza, un disturbo noto come deficit di sulfatasi multipla (MSD) era talvolta considerato un sottoinsieme di MLD. Mentre molti sintomi di MSD sono simili a quelli di MLD, abbiamo scelto di classificarlo come un disturbo separato. Per ulteriori informazioni su MSD, consulta la nostra scheda MSD.

Quali sono i sintomi della MLD?

Esistono tre forme di MLD, definite dall’età di insorgenza della malattia. La forma tardiva infantile di MLD è la più comune e produce sintomi di età compresa tra 1 e 2 anni. La forma giovanile diventa generalmente evidente tra i 4 ei 12 anni e la forma adulta si verifica dopo i 14 anni. Come per tutte le leucodistrofie, i sintomi possono variare ampiamente, sebbene in tutti i casi vi sia una progressiva perdita della funzione fisica e intellettuale per un periodo di tempo relativamente esteso. In generale, prima è l’inizio, più rapida è la progressione della malattia.

MLD tardivo infantile

Dopo un periodo di crescita e sviluppo apparentemente normali, le abilità come camminare e parlare possono iniziare a deteriorarsi. Una volta che i sintomi clinici diventano evidenti, spesso sembrano progredire rapidamente in un periodo di diversi mesi, con periodi alternati di stabilizzazione e declino. Il bambino alla fine diventa costretto a letto, incapace di parlare o nutrirsi in modo indipendente. Ci possono essere convulsioni in questa fase, che alla fine scompaiono. Le contratture sono comuni e apparentemente dolorose. Il bambino è ancora in grado di sorridere e rispondere ai genitori in questa fase, ma alla fine può diventare cieco e in gran parte non risponde. La deglutizione alla fine diventa difficile e diventa necessario un tubo di alimentazione. Con il trattamento e la cura moderni, il bambino può sopravvivere per 5-10 anni. La morte si verifica generalmente come risultato di un’infezione come la polmonite, invece di essere un risultato diretto del MLD. Altri sintomi che possono essere incontrati sono elencati di seguito, insieme alle definizioni della terminologia medica, se necessario.

• Ritardo dello sviluppo
• Ipotonia: la diminuzione del tono muscolare
• Esotropia: cross-eyed
• regressione Psicomotoria
• Goffaggine
• Spasticità: riflessi aumento
• Nistagmo: tipo di anormale movimento degli occhi
• Debolezza
• Diminuito discorso
• Sequestri
• Atassia: la perdita della capacità di coordinare il movimento muscolare
• Tetraplegia: paralisi dal collo in giù
• Eventuale assenza di funzioni volontarie

MLD giovanile

L’insorgenza è generalmente compresa tra 4-12 anni, e i sintomi generalmente si manifestano per la prima volta durante i primi anni di scuola in cui si verifica un disturbo motorio o un calo delle prestazioni scolastiche. Il bambino può avere difficoltà a seguire le indicazioni e possono verificarsi anomalie comportamentali. I sintomi possono includere incontinenza, difficoltà a camminare e difficoltà a parlare. Con l’avanzare dei sintomi, i bambini possono sviluppare convulsioni, posture anormali, tremori e alla fine perdere la capacità di camminare. Le fasi finali della malattia sono simili alla forma infantile tardiva (vedi sopra). Un numero crescente di pazienti vive nell’età adulta.

MLD adulti

I sintomi iniziali possono manifestarsi già a partire dai 14 anni e fino ai 50 anni. Le indicazioni iniziali sono in genere un cambiamento di personalità, scarso rendimento lavorativo e labilità emotiva. Diagnosi psichiatriche iniziali come la schizofrenia o la depressione sono comuni. Può anche verificarsi abuso di alcol e droghe. Vi è infine una progressiva perdita di funzioni cognitive e motorie, di solito si estende su 1-3 decenni.

MLD può anche coinvolgere la cistifellea. La funzione renale non è compromessa.

Come viene diagnosticata la MLD?

Se un bambino mostra alcuni dei sintomi descritti in precedenza, è possibile eseguire una serie di valutazioni biochimiche e studi di imaging cerebrale.

Valutazioni biochimiche

Poiché la causa più comune di MLD è una carenza di ASA, è possibile prelevare un campione di sangue o una biopsia cutanea e misurare l’attività ASA; una bassa attività è suggestiva di MLD. Tuttavia, va notato che l’attività ASA bassa non indica necessariamente MLD. C’è una mutazione nel gene di ASA conosciuto come “l’allele di pseudodeficiency” che provoca un abbassamento dell’attività di ASA. Tuttavia, questo allele pseudodeficienza non causa direttamente MLD. . Circa il 10% della popolazione porta questo allele di pseudodeficienza, quindi i risultati biochimici dovrebbero essere interpretati in combinazione con altri test. Altri studi che possono essere eseguiti includono la misurazione dei sulfatidi nelle urine, un test per la proteina del liquido cerebrospinale elevata, la conduzione nervosa rallentata e cambiamenti nel potenziale elettrico che possono essere indicativi di leucodistrofia.

Diagnosi prenatale per MLD è disponibile.

Studi di imaging cerebrale

Una risonanza magnetica (Risonanza magnetica) può essere eseguita per cercare disturbi della sostanza bianca caratteristici della MLD.

Come viene trattata la MLD?

Attualmente, l’unico trattamento per la MLD è il trapianto di midollo osseo; ciò significa che le cellule che producono ASA normali vengono introdotte nel paziente e la proteina ASA normale viene quindi assorbita nelle cellule carenti, consentendo ai solfatidi in quelle cellule di essere scomposti. Tuttavia, questo è utile solo per coloro che sono pre-sintomatici o quelli con manifestazioni neurologiche molto lievi. Ciò evidenzia l’importanza di testare fratelli e sorelle asintomatici di pazienti che hanno MLD. Questo trattamento può rallentare il progresso della malattia e aumentare la qualità della vita per il paziente.

Come procede la ricerca sulla MLD verso trattamenti migliori?

Gli scienziati hanno lavorato molto duramente per saperne di più sulla MLD e il loro lavoro ha portato all’identificazione del difetto genetico coinvolto nella malattia. Gli studi esistenti si sono concentrati sulla terapia genica in un modello murino di MLD. Un virus innocuo è stato modificato per produrre la proteina ASA attiva e il virus è stato quindi introdotto nel topo. Questa terapia ha dimostrato di proteggere i topi da alcuni dei deterioramenti osservati con MLD, tra cui capacità di apprendimento, deficit comportamentali e alcune delle menomazioni neuropatologiche e neurologiche. Tuttavia, la demielinizzazione che è caratteristica di MLD negli esseri umani non è visto nel modello murino, quindi non è chiaro se questo tipo di trattamento sarebbe in grado di rallentare il processo di demielinizzazione.

Vedi anche

• MedLinePlus
• ClinicalTrials.gov per informazioni sullo studio di Storia Naturale