Malattia di Alzheimer

Definizione

Originariamente descritta dal Dr. Alois Alzheimer nel 1907, la malattia di Alzheimer (AD) è la causa più comune di demenza.1,2 AD è definito patologicamente da placche e grovigli neurofibrillari (NFT) nella corteccia cerebrale. Placche e grovigli sono associati a disfunzione sinaptica, degenerazione neuronale e declino cognitivo progressivo (demenza AD).

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Epidemiologia e genetica

Epidemiologia e fattori di rischio

Si stima che 5,5 milioni di persone negli Stati Uniti abbiano AD.2 All’età di 60 anni, la prevalenza di AD è di circa l ‘ 1%. Per ogni 5 anni di età da allora in poi, la prevalenza di AD approssimativamente raddoppia, raggiungendo 30% – 50% dall’età 85,2 Le donne sono più colpite che gli uomini ad un rapporto di quasi 2:1, parzialmente a causa della più grande popolazione delle donne che sono più vecchie di 70 anni; tuttavia, la prevalenza è più alta in donne anche dopo2 Altri fattori di rischio segnalati includono livelli più bassi di intelligenza e istruzione primaria, piccole dimensioni della testa e una storia familiare della malattia.2 I fattori di rischio potenzialmente prevenibili includono diabete, ipertensione, stile di vita sedentario, fumo e obesità.3 Trauma cranico è anche implicato come un fattore di rischio per AD negli uomini.2 Il costo della cura per i pazienti AD negli Stati Uniti è stimato a più di billion 183 miliardi all’anno e in aumento.2

Genetica

Circa il 70% del rischio di AD in una data età è attribuibile alla genetica. Il fattore di rischio genetico più comune per AD è l’allele e4 del gene per apolipoproteina E (ApoE), che è presente in circa il 50% degli individui con AD.4 l’eterozigosità e4 triplica il rischio di AD rispetto ai non portatori; gli omozigoti hanno un rischio di sette volte. Sono stati identificati anche altri geni a rischio meno diffusi e tendenze familiari.4
Mutazioni nei geni per la proteina precursore amiloide (APP, sul cromosoma 21), presenilina 1 (PS1, cromosoma 14) e presenilina 2 (PS2, cromosoma 1) causano l’AD AD esordio precoce autosomica dominante. Queste mutazioni rappresentano la maggior parte dell’AD familiare di mezza età, ma rappresentano meno del 5% di tutti i casi di AD. Le mutazioni di Sortilin 1 (SorL1) causano AD AD insorgenza tardiva.4

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Fisiopatologia

I principali risultati neuropatologici di AD includono placche amiloidi extracellulari, NFTs intracellulari, deterioramento sinaptico e morte neuronale.1 Degenerazione granulovacuolare nell’ippocampo e deposizione di amiloide nei vasi sanguigni (angiopatia congofila) può anche essere visto su esame del tessuto, ma non sono necessari per la diagnosi.4 L’ipotesi della “cascata amiloide” ipotizza che le placche amiloidi interferiscano con l’attività sinaptica e avviano una serie di effetti a valle che causano una crescente disfunzione inter – e intraneuronale e, in definitiva, la morte cellulare.4

Placche amiloidi

Sebbene le placche amiloidi possano essere sottoclassificate in base alla loro composizione, tutte contengono forme di proteina β-amiloide (Aß). Aß è un peptide aminoacidico formato dalla scissione proteolitica di APP da β-e γ-secretasi. I prodotti principali di questa scissione sono Aß1–40 e Aß1-42. Un surplus relativo di Aß1-42 predispone verso l’aggregazione amiloide in oligomeri e fibrille, che si assemblano in placche amiloidi.4,5 Un ruolo importante per l’amiloide nella fisiopatologia AD è implicito dal fatto che le proteine codificate da APP, PS1, PS2, SorL1 e ApoE sono tutte associate alla generazione, all’elaborazione e/o al traffico di amiloidi. Tuttavia, diverse linee di evidenza indicano che le placche amiloidi non sono la causa primaria dell’AD. Il carico della placca amiloide (a) può essere trovato in adulti cognitivamente normali, (b) non è correlato al grado di deterioramento cognitivo in individui con demenza AD e, (c) è associato al miglioramento cognitivo in alcuni modelli di topi AD.5

Grovigli neurofibrillari

Tau, una proteina coinvolta nell’assemblaggio dei microtubuli, è essenziale per la normale crescita assonale e lo sviluppo neuronale. Tuttavia, la proteina tau iperfosforilata si aggrega in NFT filamentoso elicoidale che si deposita preferenzialmente all’interno dei neuroni del lobo temporale mesiale (specialmente dell’ippocampo), della regione parietotemporale laterale e delle cortecce di associazione frontale. Il ruolo critico della NFT nella fisiopatologia dell’AD è suggerito dalla correlazione tra la posizione e la densità della tau NFT e i sintomi e la gravità della demenza da AD.4 Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che gli oligomeri Aß non sono tossici a meno che non sia presente anche tau.5

Perdita di neuroni e sinapsi

La distribuzione della morte cellulare neuronale e della perdita di sinapsi è simile a quella della NFT.4 Nella tipica AD, la morte dei neuroni nel nucleo basalis di Meynert porta ad un deficit di acetilcolina (Ach), un neurotrasmettitore coinvolto nella memoria. Questo deficit colinergico è l’obiettivo della maggior parte dei trattamenti attuali. Nel tronco cerebrale, la perdita dei neuroni mediani raphe e locus ceruleus porta a deficit di serotonina e noradrenalina, rispettivamente. L’attività serotoninergica e adrenergica cerebrale anormale probabilmente contribuisce alla disforia e all’insonnia in AD.6

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Segni e sintomi

AD causa demenza progressiva in cui la difficoltà a formare nuovi ricordi è in genere la manifestazione più precoce e più importante. Inizialmente, c’è solo perdita di ricordi recenti (a volte indicato come “breve termine”), ma la memoria remota è sempre più colpita nel corso della malattia.
Altri segni e sintomi di disfunzione del lobo parietale e temporale di solito aumentano di numero e gravità nel corso della malattia. Disfunzione del linguaggio (ad es., cercando parole) può accadere come una caratteristica iniziale in demenza di ANNUNCIO, e può interferire considerevolmente con comunicazione come il vocabolario del paziente e la comprensione diventano impoveriti. Il disorientamento spaziale porta alla perdita di oggetti e alla difficoltà di navigazione. Acalculia può manifestarsi come incapacità di mantenere un libretto degli assegni o conti delle famiglie. L’aprassia è un’incapacità di svolgere attività motorie praticate, come lavarsi i denti o usare un telecomando. Sebbene questi sintomi classici dell’ANNUNCIO siano attribuibili alla disfunzione cerebrale posteriore, la demenza dell’ANNUNCIO causa solitamente una certa disfunzione frontale (esecutiva) anche presto nel corso della malattia. Alcune varianti di AD presentano sintomi predominanti di non memoria, tra cui grave disfunzione visuospaziale (atrofia corticale posteriore, o variante di Benson), problemi linguistici (afasia semantica) o disfunzione comportamentale (variante frontale).4,7
La stragrande maggioranza dei pazienti affetti da demenza da AD presenta problemi comportamentali durante il decorso della malattia.8 Depressione, disturbi del sonno e/o apatia possono essere presenti precocemente. Sintomi psicotici, agitazione psicomotoria, aggressione verbale e fisica e comportamento sessuale inappropriato tendono ad apparire durante le fasi successive della demenza.9 Negli stadi avanzati dell’AD, alcuni pazienti sviluppano anche segni motori come tremore, disturbi dell’andatura, incontinenza urinaria e mioclono. Le convulsioni sono anche più prevalenti nei pazienti con AD rispetto ai controlli corrispondenti all’età. Lo stadio terminale dell’AD è uno stato vegetativo in cui l’attività cerebrale intenzionale non è evidente.

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Diagnosi

Diagnosi clinica

Nel 1984, l’Istituto Nazionale di disturbi neurologici e comunicativi e ictus e la malattia di Alzheimer e malattie correlate Association (NINCDS-ADRDA) ha stabilito criteri diagnostici progettati per migliorare l’omogeneità della ricerca e l’accuratezza clinica della diagnosi AD.7,10 Sebbene l’identificazione dei criteri diagnostici sia stato un passo avanti critico, la specificità massima delle diagnosi AD in questo quadro è inferiore al 90% e la diagnosi definitiva (dimostrazione di placche amiloidi e grovigli tau) è stata possibile solo con biopsia o autopsia.
Sebbene la loro nomenclatura e le definizioni precise rimangano instabili, ci sono tre fasi cliniche distinguibili in individui con patologia AD (vedi Tabella 1): asintomatica (cognizione normale), prodromica o lieve deterioramento cognitivo (MCI) a causa di AD (sintomi presenti ma non abbastanza gravi da causare demenza), e AD demenza (sintomi sufficientemente gravi da interferire con le attività quotidiane). È sempre più evidente che la fase asintomatica dell’AD può durare per diversi anni. La progressione attraverso questi stadi clinici è non lineare e sembra essere influenzata dalla densità e dalla distribuzione di placche e grovigli e da numerosi altri fattori.

L’MCI (prodromal) rappresenta uno stadio della malattia in cui le prestazioni cognitive misurate sono anormali, ma non così povere da influenzare lo stile di vita e le attività abituali del paziente. Gli individui con MCI sono a rischio molto più elevato di sviluppare la demenza rispetto agli individui con cognizione normale. I test neuropsicologici standardizzati sono molto utili durante questa fase prodromica, perché tali test possono aiutare a distinguere tra invecchiamento normale e declino cognitivo anormale. I test neuropsicologici possono anche fornire una misura di base con cui confrontare le prestazioni cognitive future e possono aiutare a distinguere l’MCI dovuto all’AD (AD-MCI) dall’MCI non correlato all’AD.7 Non tutte le persone con MCI progrediranno verso la demenza e l’aumento delle prove suggerisce che i fattori di rischio prevenibili (vedi Epidemiologia) svolgono un ruolo importante nel determinare se o quanto velocemente qualcuno progredisce da AD-MCI a demenza AD. Altre caratteristiche che prevedono il rischio di progressione da AD-MCI a demenza AD includono atrofia temporale mesiale, fallimento della memoria di riconoscimento su test neuropsicologici, stato ApoE4, ipometabolismo parietotemporale su FDG-PET (vedi studi di imaging) e risultati del liquido cerebrospinale (CSF) di tipo AD (vedi Studi di laboratorio).4,7

Diagnosi differenziale

In individui di età pari o superiore a 65 anni, le cause più comuni di demenza dopo AD sono la malattia del corpo di Lewy (LBD) e la malattia cerebrovascolare (VaD). Sia LBD che VaD hanno sintomi che si sovrappongono a quelli di AD. Inoltre, la patologia LBD e VaD si trovano spesso in combinazione con la patologia AD nei campioni autoptici. Nei pazienti più giovani, sono comuni anche la degenerazione lobare frontotemporale (FTLD) e la demenza da uso cronico di alcol.11 La maggior parte di queste entità può essere differenziata da AD dalla storia clinica dettagliata, dall’esame attento e dall’attenzione ai criteri diagnostici. Le condizioni potenzialmente curabili che possono imitare o esacerbare la demenza da AD includono depressione, ipotiroidismo, carenza di vitamina B12, ipocalcemia, neurosifilide (nelle regioni endemiche) e idrocefalo a pressione normale. Alcuni farmaci, in particolare quelli con proprietà anticolinergiche, amnestiche o sedative, possono essere cognitossici.12 I sintomi e i segni che suggeriscono eziologie non AD sono elencati nella Tabella 2.

Studi di imaging

L’imaging cerebrale strutturale con tomografia computerizzata non contrastata (CT) o risonanza magnetica (MRI) è raccomandato nella valutazione della demenza, poiché circa il 5% dei pazienti presenta anomalie strutturali causali altrimenti non rilevabili.13 La RM, in virtù della sua risoluzione spaziale superiore, è più sensibile della TC a VaD, neoplasia e atrofia.
Fino a poco tempo fa, rilevare prove di lesioni non AD era stato l’unico ruolo per l’imaging strutturale. Tuttavia, i recenti progressi hanno prodotto biomarcatori di imaging utili di AD. L’atrofia sproporzionata dell’ippocampo e delle strutture temporali mesiali vicine è comune anche nell’ANNUNCIO prodromico/MCI e può essere rilevata sulla risonanza magnetica. Le misurazioni volumetriche automatizzate dei volumi ippocampali possono essere confrontate con i dati normativi per stimare la dimensione ippocampale di un individuo rispetto ad altri nella loro fascia di età. Questo tipo di analisi MRI è circa l ‘ 85% sensibile e specifico per l’AD ma non ancora ampiamente utilizzato.7
Sebbene non raccomandato come parte di un workup di routine, l’imaging funzionale può svolgere un ruolo importante nei casi clinicamente atipici. L’ipometabolismo su FDG-PET dei lobi parietali e temporali e del giro cingolato posteriore è utile per distinguere l’AD da FTLD (in cui le regioni ipometaboliche sono lobi temporali frontali e anteriori) e LBD (ipometabolismo del lobo occipitale) quando i sintomi e i segni caratteristici dell’AD sono equivoci o assenti.
L’imaging PET per la deposizione di placca Aß è disponibile, ma costoso e non ancora coperto dalla maggior parte delle compagnie assicurative. Poiché l’amiloide PET rileva l’assenza o la presenza di aggregati Aß, è altamente sensibile all’AD, rendendo una normale scansione amiloide (negativa) incoerente con l’AD. È importante sottolineare che una scansione amiloide anormale (positiva) indica che le placche sono presenti, ma non fornisce informazioni su altre patologie che possono essere presenti, o in che misura la funzione del cervello è compromessa.4,7

Studi di laboratorio

Gli esami del sangue di routine sono normali nell’AD. Le misurazioni della funzionalità tiroidea e della vitamina B12 sono raccomandate per la valutazione di tutti i casi di demenza, a causa dell’elevata prevalenza di ipocobalaminemia e ipotiroidismo negli anziani. La misurazione di calcio, B1 (tiamina) e B9 (folato) deve essere presa in considerazione nei casi atipici. Il test per la sifilide (RPR) è raccomandato solo nelle aree endemiche.13
La proteina CSF, la conta cellulare e il glucosio sono normali nell’AD. L’analisi del CSF per bassi livelli di Aß1–42 e livelli elevati di tau fosforilato è disponibile in commercio e produce sensibilità e specificità superiori al 90% per AD.7 Basso Aß e alto fosfo-tau sono anche predittivi della progressione da AD-MCI a demenza AD.
Poiché non hanno caratteristiche specifiche AD, c’è poco ruolo diagnostico per elettroencefalogramma (EEG), studi di conduzione nervosa o elettromiogramma a meno che non vi sia il sospetto di una specifica demenza non AD-ad esempio, la malattia di Creutzfeldt—Jakob è associata a EEG anormale, l’ipocobalaminemia può causare polineuropatia.13

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Trattamento

Gestione della cognizione

Non ci sono farmaci dimostrati che rallentano la progressione dell’AD, sebbene il declino sintomatico possa essere rallentato dai farmaci attualmente approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti (Tabella 3).

Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi aumentano i livelli di ACh nel cervello ritardando la sua rottura enzimatica. La logica di questi trattamenti è che il deficit di ACh nell’AD (vedi Fisiopatologia) è responsabile di una parte significativa della disfunzione cognitiva. Gli inibitori della colinesterasi-donepezil, galantamina e rivastigmina – sono approvati dalla FDA per l’uso nella demenza AD lieve e moderata. Donepezil e rivastigmina sono anche approvati dalla FDA per l’uso nella demenza AD grave.
Memantina è un antagonista del recettore del glutammato N-metil-D-aspartato, destinato a ridurre l’eccitotossicità neuronale glutammatergica. È approvato per l’uso in demenza da moderata a grave.
I farmaci per la demenza AD hanno ripetutamente dimostrato effetti statisticamente significativi sul tasso di progressione dei sintomi. Tuttavia, il loro effetto clinico complessivo è di piccole dimensioni e spesso temporaneo.14 Nessun medicinale è approvato per asintomatici o MCI AD.

Gestione dei sintomi non cognitivi

I problemi comportamentali, tra cui la disfunzione dell’umore, l’ansia e i sintomi psicotici sono abbastanza prevalenti nell’AD e sono più stressanti per i pazienti e gli operatori sanitari rispetto ai sintomi cognitivi.9 Tuttavia, nessun farmaco è stato approvato dalla FDA per il trattamento di problemi comportamentali in AD. In generale, gli studi di farmaci psicotropi, tra cui antidepressivi, ansiolitici e farmaci antipsicotici hanno prodotto risultati per lo più marginali nei pazienti con AD. I farmaci antipsicotici, anche se a volte efficaci, hanno dimostrato di causare un aumento dei tassi di morte improvvisa, ospedalizzazione acuta ed eventi cerebrovascolari quando usati per l’agitazione nei pazienti affetti da demenza.9,15,16 C’è un crescente interesse per l’uso di modificazioni comportamentali non farmacologiche, come tattiche psicologiche o aggiustamenti ambientali.9
Deve essere considerato anche l’ambiente del paziente; alcuni studi hanno dimostrato una ridotta necessità di antipsicotici e restrizioni fisiche, nonché una diminuzione dei disturbi comportamentali nei pazienti con AD che risiedono in unità specializzate per la cura della memoria o la demenza. L’educazione e il supporto psicosociale per il caregiver sono parte integrante della gestione della pubblicità. Gruppi di sostegno, assistenza di tregua, congedo medico familiare e altri servizi dovrebbero essere disponibili per gli operatori sanitari per i pazienti con AD.14

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Conclusione

L’AD è la più comune di molte cause di demenza e la sua prevalenza è in aumento in tutto il mondo. La patologia della malattia inizia anni prima dei sintomi evidenti. I test neuropsicologici, di imaging e del liquido spinale possono stabilire la diagnosi con elevata precisione.
Sebbene non ci siano attualmente trattamenti che rallentino il processo di malattia, la gestione dei sintomi cognitivi e comportamentali della demenza da AD può migliorare significativamente la vita dei pazienti e dei loro caregiver.

• La patologia AD è costituita da placche β-amiloidi e grovigli neurofibrillari fosfo-tau.
• La patologia AD può essere presente in individui asintomatici, leggermente affetti (MCI) o dementi.
• Sebbene l’età avanzata e la genetica siano i fattori di rischio predominanti, diversi fattori di rischio prevenibili contribuiscono anche alla probabilità di sviluppare la demenza da AD.
• Non esiste un test diagnostico perfetto per l’AD, ma i test neuropsicologici, il neuroimaging e l’analisi del CSF possono aumentare sostanzialmente l’accuratezza diagnostica.
• Non esiste una cura per AD. Ideal AD management include una combinazione di trattamento sintomatico per problemi cognitivi, rilevamento e controllo giudizioso dei problemi comportamentali e supporto per il caregiver.

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