Le malattie monogeniche (tabella 1) sono malattie rare attribuibili a varianti genetiche con grandi effetti sullo stato della malattia. A causa dell’elevata penetranza di tali varianti, la malattia è tipicamente ereditata in modo classico mendeliano (ad esempio dominante o recessivo). Le malattie respiratorie monogeniche più note sono la carenza di CF e α1-antitripsina, ma sono state descritte centinaia di rare malattie monogeniche che colpiscono il sistema respiratorio. Rimandiamo il lettore interessato al sito online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), che è un compendio completo, autorevole e continuamente aggiornato di geni umani e fenotipi genetici (vedi Ulteriori letture).
| Gene locus | nome del Gene | Cromosomiche posizione# |
prodotto del Gene: la funzione della proteina | Malattia |
|---|---|---|---|---|
| CFTR | CF di conduttanza del transmembrane di regolatore |
7q31.2 | canale Ionico: chloride transport | CF |
| SERPINEA1 | α1-antitrypsin | 14q32.13 | Serine protease inhibitor | α1-antitrypsin deficiency (COPD, emphysema, liver disease) |
| DNAI1 | Dynein, axonemal, intermediate chain 1 |
9p13.3 | Dynein arm: ciliary function | CILD1, with or without situs inversus (Kartagener syndrome) |
| CYBB | p91-phox (phagocyte oxidase): beta subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
Xp11.4 | Killing of microbes in phagocytes by generation of reactive oxygen species |
CGD, X-linked |
| CYBA | p22-phox (phagocyte oxidase): alpha subunit of cytochrome b, component of the phagocyte NADPH oxidase complex |
16q24.3 | Uccidere i microbi fagociti da generazione di specie reattive dell’ossigeno |
CGD, autosomica recessiva |
| SFTPC | Tensioattivo polmonare associata a proteina C |
8 p 21.3 | Tensioattivo le proteine sono essenziali per funzione polmonare, impedendo il collasso polmonare abbassando la tensione superficiale |
sindrome da distress Respiratorio dell’ prematurità |
| SFTPB | Tensioattivo polmonare associata a proteine B |
2p11.2 | Le proteine tensioattive sono essenziali per la funzione polmonare , prevenendo il collasso polmonare abbassando la tensione superficiale |
Sindrome da distress respiratorio di prematurità |
Tabella 1-Malattie respiratorie monogeniche (ereditate in modo mendeliano). Solo sette su più di 100 malattie respiratorie monogeniche conosciute sono presentate come illustrazione. # : p si riferisce al braccio corto del cromosoma. q si riferisce al braccio lungo del cromosoma. I numeri di posizione dopo p e q riflettono la distanza relativa ai centromeri dei cromosomi (numerazione per convenzione). CF: fibrosi cistica; BPCO: broncopneumopatia cronica ostruttiva; CILD1: discinesia ciliare, primaria 1; NADPH: nicotinamide adenina dinucleotide fosfato; CGD: malattia granulomatosa cronica.
La fibrosi cistica
La CF è una malattia genetica autosomica recessiva (cioè entrambe le copie ereditate del gene devono essere mutate affinché la malattia possa risultare; o per dirla in altro modo, una copia sana del gene è sufficiente per prevenire CF), causata da mutazioni nel gene del regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) sul cromosoma 7. La proteina CFTR è un canale ionico che regola il trasporto di ioni cloruro (Cl -) nelle cellule epiteliali nelle vie aeree, così come nel pancreas, fegato, intestino e pelle. Sono state descritte più di 1000 mutazioni del gene CFTR. In Europa, la più comune è la mutazione ΔF508 (una delezione di tre basi del DNA). La proteina CFTR risultante ha un aminoacido mancante (fenilalanina) in posizione 508. Una persona su 25 di discendenza europea porta un allele mutante di CFTR, e una persona nel 2000-3000 è affetta da CF. Le varie mutazioni di CFTR causano diversi difetti della proteina CFTR, che compromettono il trasporto di cloruro e sodio attraverso le superfici epiteliali, portando a secrezioni viscose spesse (ad esempio muco o catarro).
I modulatori e potenziatori CFTR sono farmaci che mirano a correggere il difetto sottostante che porta alla CF modificando la funzione della proteina CFTR. Poiché gli effetti terapeutici dei modulatori CFTR si basano su difetti proteici individuali, la conoscenza del genotipo di entrambi gli alleli del gene CFTR è necessaria per un’appropriata selezione del paziente. Ad esempio, ivacaftor, che è stato approvato per l’uso dalla Food and Drug Administration statunitense nel gennaio 2012, si rivolge alla specifica mutazione CFTR G551D (in cui la glicina in posizione 551 è sostituita con acido aspartico), migliora la funzione polmonare e riduce i sintomi respiratori e le esacerbazioni polmonari nei pazienti con CF che hanno almeno una mutazione CFTR G551D.
carenza di α1-antitripsina
α1-antitripsina è un inibitore della proteasi, prodotto principalmente nel fegato, che protegge i polmoni dal danno proteolitico da parte dell’enzima neutrofilo elastasi. α1-antitripsina è codificata dal gene SERPINA1 (noto anche come PI). Come la CF, la carenza di α1-antitripsina è una malattia ereditaria autosomica recessiva che colpisce 1 in 2000-5000 persone in Europa. Aumenta il rischio di malattie del fegato, BPCO ed enfisema. Quelli con due copie della mutazione “Z” più grave (genotipo PI gen) hanno livelli di proteine sieriche molto bassi di α1-antitripsina. Il fumo di sigaretta aumenta notevolmente il rischio di BPCO nei pazienti con carenza di α1-antitripsina, portando a enfisema grave e precoce a causa della distruzione dei setti alveolari nel polmone come conseguenza dello squilibrio proteasi–antiproteasi.
Discinesia ciliare primaria
La discinesia ciliare primaria (PCD), o sindrome delle ciglia immotili, è una malattia autosomica recessiva geneticamente eterogenea, causata dalla perdita della funzione di diverse parti delle ciglia, che rivestono le cellule epiteliali della mucosa delle vie aeree e sono responsabili della pulizia delle secrezioni e del materiale estraneo. I pazienti con PCD soffrono di infezioni ricorrenti del tratto respiratorio superiore e inferiore, che spesso portano a bronchiectasie, un allargamento anormale delle vie aeree. Circa la metà delle persone con PCD ha la sindrome di Kartagener, in cui la PCD è combinata con situs inversus (una condizione in cui la posizione degli organi principali è un’immagine speculare della disposizione normale).
Altre malattie monogeniche comprendono malattie causate da mutazioni nelle proteine tensioattive, che sono cruciali nel ridurre le forze di tensione durante la respirazione. La disfunzione del tensioattivo causata da mutazioni nei geni delle proteine tensioattive porta alla sindrome da distress respiratorio della prematurità. Le mutazioni nel citocromo b, un enzima coinvolto nell’uccisione dei microbi nelle cellule fagocitiche, predispongono gli individui a infezioni respiratorie ricorrenti (vedere la sezione sulle malattie granulomatose croniche più avanti in questo capitolo).
Vedere l’intero capitolo sulla suscettibilità genetica