Mieloma multiplo familiare: Relazione su due famiglie e discussione delle opzioni di screening

Il mieloma multiplo è una neoplasia ematologica relativamente rara nelle persone anziane. Ha un’eziologia sconosciuta. Di solito si verifica incidentalmente all’interno di una famiglia, ma diversi casi familiari sono stati riportati in letteratura . La frequenza di MM familiare sembra essere di circa 3.2 per 1000 casi di MM, portando ad un evento di MM familiare in circa 1 per 10 milioni di persone all’anno, rendendolo un evento raro .

Il clustering familiare di MM potrebbe essere spiegato in diversi modi. Sono stati implicati fattori ambientali condivisi, ad esempio le radiazioni e l’esposizione ai pesticidi hanno portato ad una maggiore incidenza di MM . Tuttavia, Alexander et al. hanno concluso che non è stato possibile stabilire in modo coerente alcun fattore di rischio ambientale confrontando più studi epidemiologici sulle influenze ambientali . Il caso da solo potrebbe aver causato il clustering all’interno delle famiglie; tuttavia, diverse famiglie hanno mostrato un modello ereditario che è molto suggestivo di un fattore genetico sottostante. Un certo numero di autori ha proposto una modalità di ereditarietà autosomica dominante, con penetranza ridotta, per spiegare il verificarsi di più casi di MM all’interno di una famiglia .

Engelhardt et al. postulato un’ereditarietà autosomica recessiva con bassa penetranza sulla base dei risultati di un’alta prevalenza di malattie a cellule B (MM o MGUS – gammopatia monoclonale di origine sconosciuta) tra i fratelli di pazienti con MM. Tuttavia, hanno esaminato solo i fratelli e non hanno mostrato dati sullo stato di malattia paterno o della prole .

Entrambe le nostre famiglie si adatterebbero all’ipotesi di un modello ereditario autosomico dominante, sebbene agenti ambientali, geni predisponenti a bassa penetranza o clustering per caso – o combinazioni di questi – potrebbero essere spiegazioni alternative per il modello familiare. Sfortunatamente, a causa del piccolo numero di meioses informativi e della mancanza di campioni di DNA da alcuni dei parenti colpiti, non ci si può aspettare che l’analisi del linkage risolva il puzzle in queste due famiglie.

Nella prima famiglia tutte e tre le persone affette avevano una paraproteinemia IgG, che potrebbe suggerire una causa genetica comune, ma nella seconda famiglia il tipo di immunoglobulina monoclonale differiva tra i due pazienti. Una discrepanza nel tipo di immunoglobulina prodotta all’interno di una famiglia è stata anche dimostrata da Lynch et al. in una famiglia MM / MGUS e anche da Ogmundsdottir .

Alcuni studi suggeriscono che mutazioni e polimorfismi del gene germinale possono essere associati a un rischio di MM; tuttavia, i risultati non sono stati coerenti e finora non è stato rilevato alcun fattore genetico ereditario causale .

È stato ben dimostrato che MM è caratterizzato da estese anomalie genomiche nelle cellule tumorali. Le anomalie consistono in cambiamenti strutturali numerici e lordi, delezioni, duplicazioni e traslocazioni. Questi cambiamenti si trovano anche nella maggior parte dei pazienti con MGU. Alcuni di questi difetti citogenetici somatici hanno un importante valore prognostico . Solo due dei pazienti delle nostre famiglie hanno mostrato cambiamenti cromosomici complessi caratteristici, confutando una relazione tra specifiche anomalie cromosomiche somatiche e fattori genetici costituzionali. Tuttavia, solo l’analisi citogenetica convenzionale è stata eseguita nei nostri pazienti. In teoria, piccoli cambiamenti cromosomici strutturali (condivisi dai parenti) potrebbero essere stati trascurati a causa della limitata risoluzione spaziale della tecnica.

Storia familiare e rischio di cancro

Poiché non è stato determinato alcun fattore genetico o modalità esatta di ereditarietà per MM, il rischio per i parenti sani di pazienti con MM può essere stimato solo da ampi studi di controllo dei casi o di coorte. Altiery et al. quantificato il rischio familiare di MM studiando 11.752 pazienti con MM. Hanno osservato 32 casi familiari. Questi casi hanno mostrato un SIR (rapporto di incidenza standardizzato) di MM nella prole di un genitore affetto di 2,45. Il SIR di MM nei fratelli di una persona colpita era 2.44. Il rischio era più alto per le figlie di una madre colpita (SIR 5.49) . Landgren et al. condotto uno studio caso-controllo per valutare il rischio di sviluppare MM per qualcuno con parenti di primo grado con MM. Hanno trovato un rischio significativamente aumentato per MM in parenti di casi (RR (rischio relativo) 1.67). Tra le parenti femminili, i rischi erano quasi quattro volte più alti . Nessuna spiegazione è stata trovata per questa differenza di genere. Hemminki trovato un SIR di 4,25 per MM tra prole con un genitore che presenta con MM . Eriksson et al. calcolato un RR di 5,64 per i parenti di primo grado di pazienti MM . I registri nazionali svedesi del cancro sono stati utilizzati per gli studi di cui sopra. I risultati presumibilmente variano perché hanno usato diverse coorti e diversi metodi statistici. Brown et al. trovato un rischio in eccesso di quasi quattro volte per MM in un ampio studio caso-controllo negli Stati Uniti tra i soggetti con un parente di primo grado con MM .

Dal Registro del cancro islandese, Ogmundsdottir et al. calcolato un rischio significativamente aumentato di sviluppare MM per i parenti di primo grado (RR 2.33), con il rischio maggiore per i parenti di sesso femminile (RR 3.23) . Nel complesso, il rischio di MM nei parenti di primo grado dei casi con MM sembra essere tra due e quattro volte. Rischi familiari simili sono stati riportati per i tumori con un gene di predisposizione noto, altamente penetrante, come il cancro al seno, il cancro del colon e il cancro ovarico .

Per il meglio della nostra conoscenza, non ci sono rapporti di stima del rischio per i soggetti con più di uno (di primo o di secondo grado) relativa soffrono di MM, come si è visto nelle nostre famiglie, ma si presume che il rischio è più elevato per i parenti dei casi familiari di MM rispetto a quelli con un solo membro della famiglia soffre di MM.

Il rischio di sviluppare altri tipi di cancro sembra essere leggermente superiore per i parenti dei pazienti MM. È stato dimostrato un aumentato rischio di altre patologie linfoproliferative nei parenti di pazienti affetti da MM, in particolare per la LLC (leucemia linfatica cronica) e la NHL (linfoma non-Hodgkin) . Associazioni significative sono state trovate tra MM in un paziente e rettale, stomaco, cervicale, prostata, vescica, ghiandola endocrina e neoplasie del tessuto connettivo nei membri della famiglia .

È stato dimostrato che i casi familiari di MM si verificano in età precoce rispetto ai casi sporadici, che è un segno distintivo del cancro ereditario . L’anticipazione, o la tendenza in una famiglia multi-generazionale per il cancro a verificarsi prima nelle generazioni successive, è stata osservata in alcuni studi per MM, ma non in tutti . In generale, l’anticipazione potrebbe essere spiegata da pregiudizi di accertamento (dovuti allo screening dei parenti o alla loro maggiore consapevolezza della malattia, portando così a una scoperta precedente) o cambiamenti di incidenza nel tempo, ma potrebbe anche puntare verso una causa genetica della malattia . In entrambe le nostre famiglie sembra esserci attesa. Il cancro si è verificato in media 16 anni prima nella prima famiglia e 23 anni prima nella seconda famiglia.

Screening di parenti asintomatici in famiglie con mieloma multiplo

I pazienti di famiglie come quelle qui riportate hanno spesso domande riguardanti la possibile natura ereditaria del MM nella loro famiglia e chiedono se sia necessario esaminare parenti sani. Non ci sono ancora misure preventive primarie per MM e non ci sono linee guida di consenso per lo screening di parenti sani nelle famiglie MM. L ” unica raccomandazione che abbiamo potuto trovare in letteratura è da Hodgson et al., l’oms ha suggerito lo screening usando l’elettroforesi delle proteine del sangue e delle urine in parenti di primo grado di pazienti MM familiari e sorveglianza di follow-up di individui con MGU, ma non hanno specificato la frequenza dello screening o l’età preferita per iniziare lo screening .

Una popolazione ad alto rischio di MM in cui è raccomandato lo screening è il gruppo di pazienti con MGU (gammopatia monoclonale di origine sconosciuta). MGUS può essere visto come un precursore pre-maligno di MM ed è definito dalla presenza di una proteina monoclonale, ma l’assenza di una grande quantità di plasmacellule nel midollo osseo e danno end-organo caratteristico per MM (insufficienza renale, lesioni ossee litiche, anemia, ipercalcemia) . MGUS progredisce in MM in circa 1% dei casi all’anno e la progressione non può essere prevenuta . Si consiglia pertanto uno screening periodico per i pazienti con MGU al fine di rilevare la progressione in MM e prevenire o ritardare complicazioni gravi come insufficienza renale o fratture patologiche. La qualità della vita dei pazienti può essere migliorata evitando questi eventi e il costo della dialisi a lungo termine o dell’intervento chirurgico per complicanze scheletriche sarebbe ridotto . Poiché non ci sono predittori noti per indicare quali pazienti MGUS progrediranno a MM, lo screening è raccomandato per tutti i pazienti. Lo screening periodico dovrebbe includere l’elettroforesi annuale delle proteine del siero .

Il rilevamento di MGU nei parenti di pazienti con MM è stato riportato più volte . Questi casi sono stati trovati raccogliendo casi familiari o mediante screening diretto dei parenti. Lynch et al. riferito su una famiglia con tre fratelli affetti da MM. Dopo lo screening 19 parenti utilizzando elettroforesi di urina e sangue, hanno rilevato due fratelli con MGU. Questi individui sono stati informati circa il follow-up a lungo termine a causa del loro aumentato rischio per MM .

Quando si considera l’utilità di un programma di screening vengono spesso utilizzati i criteri Wilson e Jungner . Questi indicano che ci dovrebbe essere un problema di salute importante per iniziare lo screening e che dovrebbe essere offerto solo se c’è un certo grado di rischio aumentato. I rischi relativi precedentemente calcolati (RRs) non si traducono in un alto rischio di vita a causa del basso rischio di MM nella popolazione generale, e quindi non hanno lo stesso peso di RRs simili che sono stati calcolati per i parenti di pazienti con tipi comuni di cancro come il cancro del colon-retto o il cancro al seno . Tuttavia, sebbene la MM familiare sia molto rara, lo screening dovrebbe essere offerto a famiglie selezionate per le quali il problema di salute è significativo. Il rischio esatto è sconosciuto per i parenti di casi MM familiari. I calcoli non hanno preso in considerazione più di un parente affetto e potrebbero quindi aver sottovalutato significativamente il rischio per i parenti nelle rare famiglie con più casi di MM. In effetti, diverse osservazioni hanno suggerito l’esistenza di MM ereditario e mutazioni geniche germinali con penetranza significativa possono quindi essere alla base del MM familiare. In assenza di stime di rischio note per i parenti di queste famiglie, concludiamo a fini pratici che un rischio significativo non può essere escluso al momento attuale e la nozione di screening in queste famiglie non può essere semplicemente scartata.

Secondo i criteri Wilson e Jungner, dovrebbe esserci un test diagnostico adatto e accettabile per la malattia e buone opzioni di trattamento. Lo screening per MM può essere effettuato mediante elettroforesi delle proteine del sangue e delle urine, che è minimamente invasiva e relativamente facile da eseguire. Al rilevamento di una proteina monoclonale, una distinzione tra MGU o MM dovrebbe essere fatta da ulteriori studi, eventualmente inclusa una biopsia del midollo osseo. Le opzioni di trattamento per MM sono migliorate negli ultimi anni per quanto riguarda la sopravvivenza e la qualità della vita .

L’obiettivo dello screening del cancro in generale è quello di rilevare una lesione pre-maligna e curabile (come nel caso dello screening per i polipi colorettali adenomatosi) o di rilevare un cancro in uno stadio precoce e curabile (come nello screening per il cancro al seno), e la diagnosi precoce dovrebbe influenzare positivamente la causa naturale della malattia. Anche se MM è una malattia incurabile nella maggior parte dei casi e prevenire il precursore benigno MGU di progredire è impossibile, lo screening potrebbe comunque essere utile perché la rilevazione di MGU o MM stato precoce è vantaggioso per morbilità e ritarda la mortalità dalla malattia . I criteri stabiliscono inoltre che lo screening dovrebbe essere efficace in termini di costi e continuo. Il test di screening per MM è economico e la diagnosi precoce potrebbe prevenire costose complicazioni. Le proiezioni possono essere ripetute ad un certo intervallo.

Gli svantaggi dello screening per MM sono il possibile disagio per i parenti in cui viene rilevato MGU o MM, poiché MGU e MM non sono curabili e la progressione da MGU a MM non può né essere prevista né prevenuta. Tuttavia, soppesando i vantaggi e gli svantaggi per lo screening di parenti sani nelle famiglie MM, concludiamo che lo screening potrebbe essere utile per questo gruppo distinto. Suggeriamo che lo screening comprenda l’elettroforesi proteica annuale del sangue e delle urine e che dovrebbe essere limitato a individui con più di un parente affetto di primo grado o a quelli con un parente di primo grado e almeno un parente di secondo grado con MM. Poiché il MM viene raramente diagnosticato prima dei 40 anni, proponiamo che i parenti debbano essere sottoposti a screening Se le famiglie presentano MM in età più giovane, lo screening potrebbe essere iniziato cinque anni prima dell’età più giovane alla diagnosi (con i cinque anni che sono un periodo arbitrario). La consulenza alle famiglie sui limiti e i possibili vantaggi dello screening dovrebbe ovviamente precedere qualsiasi screening. Suggeriamo che questo screening debba essere eseguito in un ambiente di ricerca in cui l’esito possa essere strettamente monitorato per determinarne il valore clinico e il carico psicologico. Se, in futuro, le mutazioni del gene germinale vengono identificate come causa di MM, saranno disponibili stime di rischio più accurate. Se i rischi a vita per i portatori di mutazione dovrebbero indicare la necessità di screening, allora il test del DNA presintomatico può aiutare nel targeting di questa sorveglianza.

In sintesi, le famiglie con più casi di MM sono rare. Sebbene le stime del rischio per i parenti asintomatici in queste famiglie non siano ancora disponibili, non può essere escluso un rischio clinicamente significativo di sviluppare MM. In un ambiente di ricerca, a queste famiglie potrebbe essere offerto lo screening per MM.

Screening per salutare parenti familiare mieloma multiplo

criteri di Inclusione

gli Individui con

• più di un parente di primo grado con diagnosi di mieloma multiplo, o

• uno di primo grado e almeno uno di secondo grado di parente con il mieloma multiplo

Programma di Screening

Annuale elettroforesi di proteine per il test di immunoglobuline nel sangue e nelle urine, a partire dall’età di 40 anni. Se le famiglie presenti con MM in età più giovane, quindi lo screening potrebbe essere iniziato a dire cinque anni prima rispetto alla più giovane età alla diagnosi in quelle famiglie. Questo screening deve essere eseguito in un ambiente di ricerca