Un 37 anni Caucasico maschio con una storia conosciuta di anemia aplastica (AA), presentata in un ospedale rurale dopo un livello del suolo in autunno. AA è stato diagnosticato 10 mesi prima dopo che è stato indagato per pancitopenia. Una biopsia del midollo osseo ha mostrato una cellularità di solo il 10% e la presenza di un piccolo clone di emoglobinuria notturna parossistica (meno dello 0,2%). Ha ricevuto un trattamento standard di associazione per AA con ciclosporina 225 mg per via orale due volte al giorno, cavallo anti-timociti globulina (ATG) 40 mg/kg al giorno per 4 giorni consecutivi, e prednisone 1 mg/kg al giorno. I suoi altri farmaci includevano Pantoloc giornaliero 40 mg per via orale, Valtrex giornaliero 500 mg per via orale e Dapsone giornaliero 50 mg per via orale per la profilassi di Pneumocystis jirovecii a causa di un’allergia segnalata al trimetoprim/sulfametossazolo. Recentemente aveva smesso di fumare e negato l’uso di alcol, ma ha usato attivamente altre droghe ricreative, tra cui marijuana, cocaina e metanfetamina. Era disoccupato. Non aveva conosciuto altre comorbilità mediche e non stava assumendo altri farmaci prima di sviluppare AA. L’eziologia di AA è stata ritenuta idiopatica perché non ha avuto alcun miglioramento dopo una prova iniziale di sobrietà. AA è migliorata dopo la terapia immunosoppressiva e, sebbene sia stata eseguita la tipizzazione dell’antigene leucocitario umano, un successivo trapianto di midollo osseo è stato differito non solo a causa della risposta terapeutica medica ma anche a causa del suo continuo uso di droghe ricreative. Anche se non era più trasfusione dipendente un mese dopo l ” inizio della terapia immunosoppressiva, la sua conformità trattamento scemato straordinario a causa del regolare uso di droga ricreativa in corso di cocaina e metanfetamine. Usava abitualmente acqua di rubinetto non sterilizzata per iniezioni illecite di droga, ma negava altre esposizioni a fonti di acqua dolce o salata a casa o nella comunità.
Alla presentazione al pronto soccorso non era in pericolo, con una frequenza cardiaca di 90 bpm e una pressione sanguigna di 116/59. Il pallore severo è stato notato all’esame, così come un’eruzione petecchiale e lievi ecchimosi (Fig. 1). Il resto della sua valutazione fisica era normale, incluso un esame neurologico. L’esame del sangue ha rivelato una grave pancitopenia con emoglobina di 22 g/L, una conta piastrinica di 1 × 109/L, una conta dei globuli bianchi di 3,7 × 109/L e una conta assoluta dei neutrofili di 0,2 × 109/L (i reticolociti non sono stati inviati al momento del ricovero, ma 2 settimane dopo il ricovero la sua conta assoluta dei reticolociti era 12 × 109 / L Tutti gli altri ammissione del sangue era normale, compresi i test di funzionalità epatica (bilirubina totale 9 µmol/L (riferimento < 21 µmol/L), alanina aminotransferasi 13 µmol/L (riferimento < 41 µmol/L), della fosfatasi alcalina 66 U/L (riferimento 30-130 U/L) e test di funzionalità renale (creatinina 63 µmol/L (riferimento 59-104 µmol/L), la velocità di filtrazione glomerulare 120 mL/min (riferimento < 59 mL/min). È stato stabilizzato e trasferito in un centro di assistenza terziaria dove è stato riavviato il trattamento per AA recidivate con un regime che includeva ciclosporina (5 mg/kg/die) e prednisone 30 mg al giorno oltre a cinque dosi di ATG. Rimase trasfuso dipendente per tutta la sua ospedalizzazione.
Cronologia del corso del paziente in ospedale
Il giorno 10 dopo l’ammissione, ha sviluppato dolore addominale generalizzato, lieve (3/10), colico con febbre associata > 38,5 °C. È stato iniziato empiricamente su piperacillina-tazobactam (PTZ) 3.375 gm per via endovenosa ogni 6 ore. Due serie di emocolture, ciascuna composta da una bottiglia BacT/Alert anaerobica e aerobica (bioMérieux, Laval, Quebec), sono state raccolte perifericamente e dalla sua linea centrale. E. coli è cresciuto in ogni bottiglia impostata a 10 e 11 ore, rispettivamente. Ha quindi sviluppato movimenti intestinali acquosi e non sanguinosi, 3-4 volte al giorno, associati a dolore rettale. La PCR in tempo reale per la tossina A/B di Clostridium difficile su un campione di feci è risultata negativa. Anche la tomografia computerizzata dell’addome e del bacino era insignificante. Le emocolture ripetute erano negative a 24 e 48 ore dopo la serie positiva iniziale. È migliorato notevolmente dopo 7 giorni di PTZ per via endovenosa ed è stato ridotto a ciprofloxacina orale 500 mg per via orale due volte al giorno per completare altri 7 giorni di terapia.
Il giorno 19 del ricovero ha sviluppato un dolore rettale acuto continuo (9/10), non radiante, associato a febbre di alto grado (40,4 °C). La vancomicina 1,5 g per via endovenosa ogni 12 ore e il metronidazolo 500 mg per via orale due volte al giorno sono stati iniziati empiricamente e la ciprofloxacina è stata continuata nello stesso dosaggio. Le emocolture che sono state raccolte dalla venipuntura periferica e da una linea centrale del catetere inserita perifericamente sono cresciute A. hydrophila a 11 ore. La linea centrale del catetere inserita per via periferica è stata immediatamente rimossa il giorno successivo (giorno 20 dopo l’ammissione). Lo stesso giorno ha anche iniziato a lamentarsi di dolori vaghi, lievi e bilaterali alle gambe. La malattia da siero ritardata dovuta alla recente somministrazione di ATG è stata considerata una possibile causa per i suoi nuovi sintomi perché l’esame clinico non ha mostrato eritema, edema o deformità su nessuna delle sue gambe. Tuttavia, la batteriemia sostenuta è stata diagnosticata dal recupero di A. hydrophila da colture ematiche ripetute (cioè, un flacone anaerobico e aerobico impostato da due venipuncture periferiche) positivo dopo 11 e 16 ore di incubazione. Il dolore bilaterale alle gambe è costantemente peggiorato di intensità (10/10) nelle successive 48 ore e l’area di distribuzione del dolore si è estesa all’aspetto laterale della coscia destra sebbene l’esame fisico sia rimasto insignificante. La creatinina chinasi è aumentata a 470 U/L (range normale per gli uomini, 0-195 U / L). Anche il doppler venoso ad ultrasuoni di entrambe le gambe non ha mostrato alcuna evidenza di trombosi venosa profonda. Tuttavia, le immagini di risonanza magnetica di entrambe le gambe hanno mostrato ampie alterazioni infiammatorie muscolari e fasciali multi-compartimentali a chiazze bilaterali altamente preoccupanti per NF (Fig. 2 bis, lettera b).
Vista coronale di risonanza magnetica bilaterale migliorata immagine T2 di fianchi (a) e gambe (b). Edema muscolare di vastus intermedius, vastus lateralis, mid rectus femoris, abductor magnus, abductor brevis, gracilis e gastrocnemius associato ad ampio edema fasciale multi-compartimentale bilateralmente. Non sono state notate raccolte o gas che migliorano il bordo. c Immagine istologica del muscolo necrotico con perdita associata di nuclei e striature. Ci sono aggregazioni dense di batteri che si infiltrano nel muscolo senza una risposta infiammatoria associata. Inserto mostra normale muscolo vitale per il confronto. d Colorazione gram con numerosi bacilli gram-negativi, coerente con Aeromonas hydrophila
Quella sera fu eseguito un primo debridement chirurgico urgente. Un’ampia fasciotomia a quattro compartimenti, sbrigliamento e miomectomia sono stati eseguiti su entrambe le gambe. Ampio materiale purulento ‘dishwater’ è stato trovato in compartimenti multipli di entrambe le gambe, tra cui (1) il compartimento posteriore superficiale tra i muscoli gastrocnemio e soleo e (2) il compartimento profondo laterale. C’era anche evidenza clinica di grave necrosi muscolare dei muscoli anteriori tibiali nel compartimento anteriore di entrambe le gambe. È stato ricoverato nell’unità di terapia intensiva post-operatoria. Previa consultazione con il servizio Malattie infettive e revisione del profilo di suscettibilità agli antibiotici della A precedentemente isolata. hydrophila, gli antibiotici sono stati cambiati in meropenem 1000 mg per via endovenosa ogni 8 ore e clindamicina 600 mg per via endovenosa ogni 8 ore. Sono state somministrate anche alte dosi di immunoglobulina endovenosa (2 g/kg). Tutti gli antibiotici precedenti sono stati sospesi.
La macchia di gram di campioni di tessuto dal muscolo anteriore tibiale destro non ha mostrato neutrofili ma che i bacilli gram-negativi erano presenti, e successivamente è cresciuto una quantità pesante di A. hydrophila. Anche la colorazione di gram e la coltura anaerobica dal muscolo destro vastis lateralis non hanno mostrato la presenza di neutrofili o organismi, ma sono cresciute scarse quantità di A. hydrophila. Un’identificazione a livello di genere come Aeromonas è stata ottenuta per tutti gli isolati da campioni di sangue e tessuto mediante spettrometria di massa MALDI-TOF (laser desorption ionization-time of flight) assistita da matrice utilizzando un MS VITEK (bioMérieux, Laval, Quebec, Canada); poiché questa tecnica ha un’accuratezza del tasso dell’identificazione di 80-90% per l’identificazione a livello di specie di Aeromonas , tutti gli isolati inoltre sono stati analizzati facendo uso del sequenziamento bidirezionale interno del ciclo del gene di rRNA 16S del V1-V3 (approssimativamente prima 500 bp), come precedentemente descritto . Broth microdilution susceptibility panel testing è stato eseguito e interpretato utilizzando le linee guida pubblicate . Tutti gli isolati erano multiresistenti ad ampicillina, ceftriaxone, ciprofloxacina e trimetoprim/sulfametossazolo ma sensibili a meropenem e tetraciclina. Gli isolati sono stati confermati per produrre una β-lattamasi a spettro esteso (ESBL) utilizzando le linee guida pubblicate e il test del disco Mast (Mast Group Ltd., Merseyside, Regno Unito). La produzione di una β-lattamasi AmpC è stata dimostrata dalla resistenza al test del disco di cefoxitina (30 µg) e dal test del disco dell’albero (Mast Group Ltd.).
Nelle successive 24 ore sono state intraprese altre due ampie procedure chirurgiche per la rimozione del tessuto necrotico da entrambe le gambe. Le amputazioni bilaterali sopra il ginocchio sono state eseguite durante l’ultimo debridement come misura salvavita a causa dell’estesa rapida progressione della necrosi bilaterale delle gambe e del rapido deterioramento clinico del paziente con grave instabilità emodinamica incessante durante l’operazione. Post-operatorio, ha richiesto una rianimazione aggressiva per shock settico nell’unità di terapia intensiva con iperkaliemia intrattabile e acidosi grave e insufficienza renale acuta anurica (creatinina 210 µmol/L; range normale per i maschi, 50-120 µmol/L). Nonostante tutti gli interventi terapeutici, il paziente è andato in arresto cardiaco ed è morto entro 2 ore dopo l’intervento chirurgico finale.
L’esame post mortem all’autopsia ha rivelato risultati relativi all’AA sottostante e prove di shock settico secondario a miofasciite necrotizzante bilaterale estesa dell’arto inferiore. Il midollo osseo era marcatamente ipocellulare e c’era un allargamento splenico a 331 g. Il cuore era ingrandito (536 g). La cardiomegalia era probabilmente una risposta compensatoria all’AA a causa dell’assenza di malattia cardiovascolare aterosclerotica e ipertensiva. In linea con il grave shock settico del paziente, c’era una marcata necrosi centrilobulare del fegato, così come emorragie petecchiali della pelle, del cuore, delle superfici pleuriche, dei reni e della capsula epatica. L’esame istologico della pelle e del muscolo dalla coscia sinistra ha mostrato necrosi del muscolo e del tessuto adiposo sottocutaneo profondo, mescolato con raccolte dense di bacilli gram-negativi (Fig. 2 quater, d). Tuttavia, in linea con l’AA, vi è stata in particolare l’assenza di una risposta infiammatoria acuta.