Che l’infiammazione svolge un ruolo importante nella depressione ha raccolto una notevole attenzione. Tuttavia, dati crescenti suggeriscono che gli effetti dell’infiammazione sul cervello possono avere ampia rilevanza nel nostro campo, contribuendo alla presentazione dei sintomi in molti disturbi psichiatrici oltre la depressione.
Il legame tra infiammazione e depressione è innegabile1. I pazienti con depressione maggiore mostrano in modo affidabile aumenti delle molecole immunitarie che sono tipicamente associate a infiammazione cronica, comprese le citochine infiammatorie – come il fattore di necrosi tumorale, l’interleuchina (IL)-1 beta e IL‐6 – e le proteine di fase acuta, come la proteina C‐reattiva (CRP)2.
L’aumento delle risposte infiammatorie esiste anche in campioni cerebrali post-mortem di individui depressi, con attivazione di vie di segnalazione infiammatorie nel parenchima cerebrale, traffico di cellule immunitarie al cervello e attivazione di microglia2.
Inoltre, la somministrazione di citochine infiammatorie come interferone (IFN)‐alfa, o stimoli infiammatori, inclusa la vaccinazione tifoide e l’endotossina, induce sintomi depressivi. I marcatori infiammatori, tra cui IL-6 e CRP, predicono lo sviluppo di disturbi depressivi2. Infine, è stato dimostrato che il blocco delle citochine infiammatorie riduce i sintomi depressivi, specialmente nei pazienti con disturbi autoimmuni e infiammatori3, 4.
Sebbene questi risultati supportino un argomento impressionante per un legame speciale tra infiammazione e depressione, l’aumento dell’infiammazione si verifica solo in un sottoinsieme di pazienti depressi, essendo presente nel 25-50% di essi, a seconda del campione4, 5. I fattori che contribuiscono ad aumentare l’infiammazione nella depressione includono lo stress, in particolare lo stress precoce della vita, i fattori metabolici come l’obesità e la sindrome metabolica, le malattie mediche e i loro trattamenti e la resistenza al trattamento2, 6. Quindi, nella migliore delle ipotesi, i soggetti depressi infiammati rappresentano un sottotipo depressivo.
L’aumento dell’infiammazione esiste anche in molteplici altri disturbi psichiatrici, tra cui disturbo bipolare, disturbi d’ansia, disturbo da stress post‐traumatico (PTSD) e schizofrenia2, 7. Quindi, l’infiammazione è agnostica alla diagnosi. Infatti, quando è presente un’infiammazione significativa, i suoi effetti sui neurotrasmettitori e sui neurocircuiti contribuiscono a specifici profili di sintomi rilevanti per più disturbi psichiatrici2.
Un ricco corpus di dati ha documentato gli effetti dell’infiammazione sul cervello1, 2. Le citochine infiammatorie e le loro vie di segnalazione a valle riducono la disponibilità di monoammina, diminuendo la sintesi e il rilascio e aumentando la ricaptazione di serotonina, noradrenalina e dopamina. Attraverso gli effetti sugli astrociti e sulla microglia, le citochine infiammatorie aumentano il rilascio e diminuiscono la ricaptazione del glutammato, contribuendo a uno spillover del glutammato in eccesso al di fuori della sinapsi che può legarsi ai recettori del glutammato extrasinaptico, che può portare a eccitotossicità2.
Le citochine infiammatorie attivano anche la via della chinurenina, che genera metaboliti neuroattivi, tra cui l’acido chinurenico e l’acido chinolinico, riducendo anche la produzione di fattori di crescita, come il fattore neurotrofico derivato dal cervello, contribuendo a un’interruzione della neurogenesi e alla fine della plasticità sinaptica1, 2.
Dato che gli antidepressivi convenzionali agiscono aumentando la disponibilità di monoammina, non hanno effetti sul metabolismo del glutammato e in parte dipendono dalla neurogenesi per la loro efficacia, non sorprende che l’infiammazione sia associata alla resistenza al trattamento e predica la risposta a strategie di trattamento alternative come la ketamina e la terapia elettroconvulsiva.
Gli effetti dell’infiammazione sui sistemi di neurotrasmettitori influenzano in ultima analisi il neurocircuitry. Gli studi di neuroimaging indicano che i neurocircuiti che regolano la motivazione e l’attività motoria, così come l’eccitazione, l’ansia e l’allarme, sono influenzati in modo affidabile2. La somministrazione di stimoli infiammatori – tra cui IFN‐alfa, di tifo, di vaccinazione e di endotossine ridurre attività relative alla ricompensa regioni del cervello, come lo striato ventrale e il nucleo accumbens, un effetto che è collegato alla diminuzione del metabolismo della dopamina, come pure l’aumento dei gangli della base di glutammato, ed è accompagnato da una diminuzione della disponibilità di spesa impegno per la ricompensa, mentre la sensibilità alla ricompensa rimane intact2, 6.
Di particolare rilevanza per i pazienti psichiatrici, l’infiammazione endogena riflessa dall’aumento della PCR è associata sia a una diminuzione della motivazione (un componente chiave dell’anedonia) che a un ritardo psicomotorio, in associazione con una diminuzione della connettività funzionale dello striato ventrale e dorsale con la corteccia prefrontale ventromediale8. Sebbene meno ben stabilito, i dati indicano che la somministrazione di stimoli infiammatori aumenta anche la sensibilità delle regioni cerebrali chiave coinvolte nella valutazione e nella risposta alla minaccia, tra cui la corteccia cingolata dorsale anteriore, l’insula, l’ippocampo e l’amigdala7. Inoltre, gli aumenti endogeni dell’infiammazione, come riflesso dalla CRP, sono correlati con una diminuzione della connettività funzionale tra la corteccia prefrontale e l’amigdala, in associazione con sintomi di ansia nei pazienti psichiatrici.
Da notare, gli effetti dell’infiammazione su questi neurocircuiti specifici possono derivare da imperativi evolutivi per promuovere la sopravvivenza in animali malati o feriti, conservando risorse energetiche per le esigenze immunometaboliche di combattere l’infezione e la guarigione delle ferite attraverso il ritiro comportamentale (diminuzione della motivazione e dell’attività motoria), proteggendo tali animali vulnerabili da attacchi futuri (eccitazione, ansia e allarme)2. A sostegno di questa nozione sta emergendo la comprensione della relazione tra immunometabolismo e processi cognitivi che modellano il processo decisionale e le priorità comportamentali nel contesto dell’infiammazione6.
Abbracciando l’apparente rilevanza transdiagnostica dell’aumento dell’infiammazione tra i disturbi psichiatrici aumenta la possibilità intrigante che i trattamenti mirati all’infiammazione e ai suoi effetti a valle sul cervello possano avere un’applicabilità diffusa. Inoltre, dato che i pazienti con infiammazione aumentata possono essere facilmente identificati da biomarcatori infiammatori, inclusa la CRP, siamo unicamente pronti a indirizzare i cluster di sintomi rilevanti per l’infiammazione, in particolare l’anedonia e possibilmente l’ansia, attraverso i disturbi psichiatrici. Tali strategie rappresentano un passo importante verso la medicina di precisione in psichiatria.
Tuttavia, ci sono limitazioni. Se l’aspettativa è quella di trattare i disturbi come sono definiti dalla nomenclatura attuale, le terapie mirate all’infiammazione e ai suoi effetti sul cervello possono essere inferiori. Ad esempio, uno studio recente ha rilevato che una terapia anti‐citochine per bloccare l’infiammazione ha migliorato i sintomi dell’anedonia ma non si è separata dal placebo sui punteggi complessivi della depressione9. Questi risultati suggeriscono che, al fine di sfruttare appieno le conoscenze attuali, gli studi clinici e la pratica clinica dovrebbero prendere in considerazione sia il livello di infiammazione che i profili dei sintomi rilevanti, trattando le conseguenze comportamentali dell’infiammazione e non il disturbo; che si tratti di anedonia nel PTSD, sintomi di amotivazione nella schizofrenia o ansia nella depressione.
Mentre a prima vista questo approccio può essere in contrasto con l’attuale pratica clinica che si concentra sulle entità diagnostiche, riconoscendo che diversi profili di sintomi all’interno delle diagnosi possono essere guidati da distinti processi fisiopatologici come l’infiammazione può essere liberatorio. Inoltre, può incoraggiare il campo ad allontanarsi dalla nozione di one size fits all, ad un approccio multimodale che affronta i molti fattori che contribuiscono a guidare i disturbi che trattiamo.