La curcumina, un integratore nutrizionale disponibile in commercio, è stata studiata per essere utilizzata come agente chemiopreventivo e come terapia anticancro nel cancro alla prostata (1). L’attività antitumorale della curcumina e dei suoi analoghi è ben documentata da studi preclinici che utilizzano modelli di cancro alla prostata, compresi i suoi effetti sulla segnalazione del recettore degli androgeni (AR) e numerosi bersagli a valle (ad esempio, VEGF, PTEN, NF-kB) (2-7). È stato dimostrato che la curcumina regola l’espressione AR, limita il legame AR all’elemento di risposta androgenica del gene antigene specifico della prostata (PSA) e riduce l’espressione del PSA nelle cellule LNCaP (2). Piridineanaloghi della curcumina hanno dimostrato di avere un effetto inibitorio sull’attività CWR-22Rv1 AR e sulla crescita cellulare (5). La curcumina è stata anche efficace nel ritardare la crescita tumorale e sopprimere l’espressione AR in un modello di xenotrapianto LNCaP (3,8). Uno studio clinico di fase I ha anche dimostrato che una dose di 8.000 mg può essere somministrata in modo sicuro all’uomo con tossicità minima (9). Data la tossicità minima e l’attività preclinica promettente, la logica dell’aggiunta di curcumina alla terapia standard di cura (ad esempio, docetaxel) diventerebbe un’opzione terapeutica attraente per i pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) se l’efficacia clinica potesse essere stabilita.
Lo studio di fase II a braccio singolo descritto da Mahammedi et al. in Oncologia docetaxel somministrato (75 mg/m2 per infusione endovenosa, una volta ogni 21 giorni per 6 cicli) in combinazione con curcumina (6.000 mg per via orale, una volta al giorno) a 30 pazienti con mCRPC senza precedente trattamento chemioterapico (10). Per il 59% dei pazienti (n=17) è stata ottenuta una risposta obiettiva del PSA (definita come riduzione del PSA sierico di almeno il 50%), mentre il 40% dei pazienti con lesioni misurabili o valutabili (6 pazienti su 15) ha avuto una risposta parziale. Lo studio, tuttavia, non ha condotto un’analisi farmacocinetica per caratterizzare la relazione esposizione-risposta associata alle concentrazioni plasmatiche di curcumina. Le gravi tossicità osservate nello studio erano attribuibili alla componente docetaxel della terapia e l ‘ 89% dei pazienti era conforme alla somministrazione giornaliera di curcumina. Lo studio ha anche misurato duebiomarker associati a differenziazione neuroendocrina (NED), cromogranina A (CgA) e enolasi neurospecifica (NSE). I risultati hanno suggerito una correlazione tra CGA basale e PSA basale e alcune motivazioni per un ulteriore uso di NSE come biomarcatore della risposta al trattamento. La sopravvivenza globale mediana (OS) dello studio è stata di 18 mesi, con un’associazione statisticamente significativa di valori anomali di NSE e OS più elevati (10). La dimensione del campione del paziente è troppo piccola per determinare un beneficio relativo di questostudio.
La OS mediana della curcumina in associazione con docetaxel non differiva significativamente dallo studio storico di fase III TAX-327 che valutava docetaxel in monoterapia ogni 3 settimane (OS: 18,9 mesi) (11). Anche se Mahammedi etal. rispetto al tasso di risposta a quello dello studio SWOG-9916 che ha esaminato docetaxel in associazione con estramustina (tasso di PSAresponse: 50%), la OS mediana non differiva significativamente da questo studio (OS: 17,5 mesi) (12). La mancanza di miglioramento della OS mette in discussione l’efficacia clinica della combinazione sinergica di curcumina condocetaxel. Tuttavia, i ricercatori hanno avviato uno studio multicentrico di follow-up, randomizzato di fase II, attualmente in corso, confrontando l’associazione docetaxel e curcumina con docetaxel in monoterapia come trattamento di prima linea per mCRPC (Clinicaltrials.gov identificatore: NCT02095717). Resta da vedere se questo studio possa dimostrare un momento favorevole alla progressione della malattia; è anche incerto se le valutazioni farmacocinetiche vengano condotte (come suggerito da Mahammedi et al.) correlare con l’esito clinico.
La mancanza di un’analisi farmacocinetica correlativa è una delle principali limitazioni dello studio presentato da Mahammedi etal. La curcumina è scarsamente assorbita e subisce un esteso metabolismo di fase II (ad esempio, glucuronidazione e solfatazione) (13). Nonostante la somministrazione di dosi elevate, le misurazioni delle concentrazioni plasmatiche libere di curcumina sono coerenti con esposizioni molto basse al confronto (AUC0-24 di 13,74±5,63 nMole·h/mL)(9). Sebbene la maggior parte della curcumina sia glucuronidata o solfata nel plasma, le concentrazioni di questi metaboliti sono ancora coerenti con una scarsa biodisponibilità (14). Un’analisi dei metaboliti coniugati ha mostrato una significativa variabilità interpaziente nelle concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) e nelle concentrazioni stazionarie da 2 a 6 ore dopo la dose (rispettivamente da 0 a 125 ng/mL e da 22 a 41 ng/mL) (14). La formazione dei metaboliti di fase II e la limitata biodisponibilità ostacolano la riproducibilità dei dati farmacocinetici in una popolazione di pazienti e riducono la probabilità di risposte significative alla terapia. Inoltre, valutazioni precliniche più recenti mostrano che la curcumina inibisce potentemente OATP1B1, OATP1B3 e CYP3A4 nei microsomi epatici umani, suggerendo una diminuzione dell’assorbimento e del metabolismo mediati dagli epatociti di docetaxel (15). La misurazione delle concentrazioni plasmatiche di curcumina e docetaxel è necessaria per convalidare un’esposizione clinicamente significativa al farmaco e successivi miglioramenti nella risposta clinica. La correlazione della curcumintherapy al beneficio clinico non è chiara con l’omissione di un’analisi farmacocinetica da Mahammedi et al.
Molte ricerche sono state focalizzate sull’ottimizzazione del profilo farmacocinetico della curcumina. Un approccio ha incluso l’uso dipiperina per inibire la glucuronidazione epatica e intestinale, che ha dimostrato di aumentare la biodisponibilità della curcumina libera di 2.000% inumani (16). Un grande sforzo per migliorare la farmacocinetica della curcumina ha comportato lo sviluppo di nanoformulazioni che incorporano l’uso di liposomi, ciclodestrine, polimeri e altri sistemi di consegna unici (17). Le formulazioni di nanoparticelle a base di curcumina potrebbero aggirare i problemi di scarso assorbimento orale (probabile somministrazione per via endovenosa), controllare meglio l’esposizione nel plasma e possibilmente migliorare la deposizione nel tessuto tumorale. Un esempio comprende una nanoparticella caricata poli(lattide-coglicolide) (PLGA) con curcumina coniugata anti-PSMA, che ha dimostrato la selettività target alle cellule tumorali della prostata che esprimono PSMA sia in vitro che in vivo (18). Un’altra formulazione che co-incapsula docetaxel e curcumina in nanoparticelle ibride lipidico-polimeriche ha dimostrato di inibire la crescita tumorale in topi portatori di xenotrapianti di cancro alla prostata PC-3, suggerendo la sinergia della combinazione di trattamento (19).
I derivati della curcumina potrebbero anche fornire un’alternativa promettente alle nanoformulazioni. Un analogo di curcumina notevole è ASC-J9, che wasdiscovered via structure-activity relationship (SAR) studi (20). ASC-J9 ha dimostrato di inibire la crescita tumorale nei topi con xenotrapianti CWR-22Rv1 e degradare sia la variante ARS a lunghezza intera che la variante di giunzione (6,21). Più recentemente, ASC-J9 è stato dimostrato di degradare ARs con le cellule INC4–2 e DU-145 mutazione F876L, e sopprimere il cancro alla prostata staminali / progenitore (S/P) invasione cellulare attraverso l’alterazione di EZH2/STAT3 signalingin topi con CWR-22RV1 CD133+ S / P xenotrapianti (22,23). I dati preclinici di ASC-J9 suggeriscono l’attività antitumorale contro le vie comunemente riportate di resistenza al trattamento nei pazienti con mCRPC(24). Inoltre, l’incorporazione di ASC-J9 in nanoparticelle PLGA ha indotto l’apoptosi delle cellule di cancro al seno dipendenti dall’estrogeno (cellule MCF-7) a dosi inferiori rispetto al composto puro (25).Mentre gli studi preclinici di queste nuove formulazioni e derivati della curcumina sono promettenti, il loro beneficio clinico deve ancora essere determinato.
Lo studio di Mahammedi et al. non ha fornito una forte motivazione per lo sviluppo di associazione docetaxel e curcumintherapy in pazienti con mCRPC. Nonostante non abbia dimostrato un miglioramento significativo dell’OS, lo studio ha inavvertitamente sottolineato l’importanza di generare dati di risposta all’esposizione negli studi clinici e le notevoli carenze della curcumina come agente terapeutico. Il successo della curcumina come terapia anticancro dipenderà dallo sviluppo di una formulazione potenziata e/o analogica per generare un profilo farmacocinetico favorevole e una migliore efficacia, seguito da studi guidati da biomarcatori per convalidare il suo meccanismo d’azione e identificare il sottoinsieme di pazienti che hanno maggiori probabilità di rispondere al regime di trattamento. La futura utilità clinica della curcumina sarà probabilmente determinata seguendo continui sforzi per ottimizzare la relazione di attività di consegna e struttura del composto.