Un potenziale trattamento preventivo per la malattia di Crohn, una forma di malattia infiammatoria intestinale, è stato dimostrato in un modello murino e utilizzando cellule T immuno-reattive provenienti da pazienti con malattia di Crohn.
Questa ricerca, guidata dal ricercatore dell’Università dell’Alabama a Birmingham Charles O. Elson, MD, professore di medicina, si è concentrata su un sottoinsieme di cellule T noto come memoria T o cellule Tm. I ricercatori dell’UAB hanno utilizzato un trattamento a triplo punzone per rimuovere le cellule Tm e aumentare il numero di cellule T regolatorie o Treg. Entrambi questi risultati sono stati in grado di prevenire la colite in un modello di topo a trasferimento di cellule T e hanno avuto effetti inibitori simili su cellule T CD4-positive immune-reattive isolate da campioni di sangue di pazienti affetti da malattia di Crohn.
Questi risultati, Elson dice, supportano una potenziale immunoterapia per prevenire o migliorare la malattia infiammatoria intestinale.
Sono necessari alcuni background per capire come e perché il trattamento a triplo pugno, che è stato riportato sulla rivista Science Immunology, funziona.
Le malattie infiammatorie intestinali derivano da una sovra-attivazione della risposta immunitaria contro i microbi intestinali in ospiti geneticamente sensibili. Uno specifico antigene microbico che causa questa reazione eccessiva da parte delle cellule effettrici T di breve durata è la flagellina, la subunità proteica dei flagelli batterici, le lunghe strutture simili a coda che ruotano come un’elica per rendere alcuni batteri mobili.
Un gruppo di flagelline immuno-dominanti sono quelle della famiglia delle Lachnospiraceae, tra cui CBir1; più della metà dei pazienti con malattia di Crohn hanno elevata reattività sierologica a CBir1 e flagelline correlate.
A differenza delle cellule effettrici T di breve durata che agiscono come soldati per aiutare a combattere le infezioni, le cellule di memoria T fungono da sentinelle che ricordano un precedente incontro con flagelline. Sono longevi e quiescenti, con un basso livello di metabolismo. Se riattivati da un nuovo incontro con gli antigeni della flagellina, subiscono una profonda transizione metabolica e si espandono rapidamente in un gran numero di cellule effettrici patogene T.
Questo interruttore metabolico è controllato da una proteina di segnalazione, mTOR, situata nella cellula Tm.
Pertanto, l’attivazione di mTOR è necessaria per l’espansione delle cellule T, rendendolo un checkpoint metabolico inevitabile per creare cellule Tm attivate. È anche il checkpoint per le cellule naïve a T che incontrano la flagellina per la prima volta.
Così, Elson e colleghi hanno ipotizzato che l’attivazione di cellule CD4-positive Tm o T naïve da antigeni flagellinici, mentre allo stesso tempo chiudendo il checkpoint metabolico attraverso l’uso di inibizione mTOR, comporterebbe la morte o l’assenza della normale risposta immunitaria a un antigene, che è chiamato anergia. Questi effetti comprendono due parti del trattamento a triplo punzone, con la terza induzione delle cellule Treg.
L’attivazione è stata richiesta da un peptide sintetico che aveva ripetizioni multiple di un epitopo CBir1. Tale peptide può stimolare selettivamente le cellule di memoria senza attivare una risposta immunitaria innata.
Per arrestare il checkpoint metabolico, i ricercatori dell’UAB hanno utilizzato due farmaci esistenti, rapamicina e metformina. La rapamicina inibisce direttamente mTOR e la metformina aggiunge a tale inibizione attivando una chinasi chiamata AMPK che regola negativamente l’attività di mTOR.
Elson chiama questa attivazione cellulare di trattamento con concomitante inibizione del checkpoint metabolico, o CAMCI.
L’applicazione parenterale di CAMCI nei topi ha mirato con successo alle cellule T CD4-positive specifiche del microbiota flagellin, portando a una significativa morte delle cellule T CD4-positive antigene-specifiche, allo sviluppo compromesso e alla riattivazione compromessa delle risposte di memoria CD4-positive e alla sostanziale induzione di una risposta delle cellule Treg CD4-positive. Ha prevenuto la colite nel modello murino e ha avuto effetti inibitori simili sulle cellule T CD4-positive specifiche del microbiota-flagellina isolate da pazienti con malattia di Crohn.
Per un potenziale trattamento futuro di pazienti con malattia di Crohn, è improbabile che il targeting di una singola flagellina abbia molto effetto, afferma Elson. “Invece, prevediamo l’uso futuro di un peptide sintetico multi-epitopo contenente epitopi multipli di flagelline delle cellule T CD4-positive per colpire molte cellule Tm CD4-positive microbiota-flagellin-reattive”, ha detto Elson. “A seconda della risposta sierologica o CD4-positiva delle cellule T a determinati antigeni del microbiota, questo approccio CAMCI potrebbe essere adattato a individui con diverse combinazioni di epitopi come immunoterapia personalizzata.”
Elson dice che immagina questo approccio CAMCI come una terapia a impulsi intermittente per mantenere la remissione nei pazienti con malattia di Crohn. “E con epitopi autoantigen meglio studiati in futuro”, ha detto, ” questo approccio potrebbe essere ampliato per trattare altre malattie infiammatorie o autoimmuni come il diabete di tipo 1 o la sclerosi multipla.”
Nei paesi sviluppati, tre persone su 1.000 hanno una malattia infiammatoria intestinale. Le sue forme principali, la malattia di Crohn e la colite ulcerosa, hanno una notevole morbilità e grandi costi di assistenza medica, e nessuna terapia attuale altera la storia naturale di queste malattie.
Co-autori con Elson, nello studio “CD4-positive attivazione delle cellule T e la concomitante mTOR inibizione metabolica può eliminare microbiota-specifiche cellule di memoria e prevenire la colite,” sono Qing Zhao, Lennard W. Anatra, Katie L. Alexander e Peter J. Mannon, UAB Dipartimento di Medicina; Fengyuan Huang, UAB Dipartimento di Genetica, Informatica Istituto; e Craig L. Maynard, UAB Dipartimento di Patologia.
Il supporto è venuto da un Litwin IBD Pioneers grant dalla Fondazione Crohn e colite, e National Institutes of Health grants DK071176, DK118386, AI27667, AR048311 e RR-20136.
Alla UAB, Elson detiene la sedia Basil I. Hirschowitz in Gastroenterologia.