Ipertensione (HTN) colpisce una parte sostanziale della popolazione in tutto il mondo, più di 7,5 milioni di decessi all’anno sono attribuibili a HTN , e HTN è il singolo più importante contributore di mortalità e morbilità. Gli individui con pressione alta (BP) sono più suscettibili alla cardiopatia ischemica e i risultati degli studi hanno dimostrato che questi pazienti possono avere un rischio sei volte maggiore di infarto miocardico . HTN è anche associato alla prevalenza di fibrillazione atriale e aritmie ventricolari . Infatti, tra coloro che hanno partecipato al Framingham Heart Study e non hanno storie di HTN e malattie cardiovascolari (CV) (n = 6859), il rischio di sviluppare la malattia CV in individui con BPs ≥ 130/85 mmHg era quasi triplo rispetto ai partecipanti con BPs < 120/80 mmHg . Inoltre, il diabete e la dislipidemia spesso coesistono con HTN, che aumentano ulteriormente il rischio di malattia CV.
I risultati di diversi studi hanno dimostrato un’associazione tra HTN di lunga data e insufficienza cardiaca (HF). Una meta-analisi di 23 studi di riduzione della pressione arteriosa ha mostrato che il 28,9% dei pazienti ha sviluppato HF, che ammontava a 8,5 eventi per 1000 pazienti . Degli individui nella coorte Framingham Heart Study, il 91% dei partecipanti con HF aveva una precedente diagnosi di HTN e, rispetto agli individui normotesi, i pazienti maschi e femmine con HTN avevano rischi aumentati di 2 e 3 volte, rispettivamente, di sviluppare HF . Inoltre, i rischi attribuibili alla popolazione di HF erano 39 e 59% per i partecipanti maschi e femmine, rispettivamente, e il rischio era ancora più alto per gli individui più anziani, con HF attribuibile a BP elevata fino al 68% dei pazienti .
L’HTN cronico causa cambiamenti strutturali e funzionali nel cuore che alla fine portano all’HF, che aumenta ulteriormente la mortalità e la morbilità. Anche se il trattamento di alta BP intensamente previene e inverte i cambiamenti del miocardio in pazienti a rischio di HF, definire l’obiettivo ottimale BP per i pazienti con HF stabilito è impegnativo, perché le prove sono incoerenti e scarse. In questa breve rassegna, miriamo a fornire una panoramica della fisiopatologia della cardiopatia ipertensiva e a riassumere le prove attuali relative al controllo della BP nella prevenzione e nel trattamento dell’HF.
Fisiopatologia della cardiopatia ipertensiva
L’alta BP aumenta il postcarico ventricolare sinistro (LV) e la resistenza vascolare periferica e l’esposizione prolungata a un carico aumentato porta al rimodellamento strutturale LV mediato dalla pressione e dal volume . L’ipertrofia ventricolare è un meccanismo di compensazione iniziale in risposta al sovraccarico di pressione cronica che preserva la gittata cardiaca e ritarda l’insufficienza cardiaca. Tuttavia, è probabile che il ventricolo sinistro rimodellato scompensi e l’HF possa svilupparsi come conseguenza dell’aumentata rigidità del ventricolo sinistro e della presenza di disfunzione diastolica .
La disfunzione diastolica è uno dei primi cambiamenti osservati in un cuore che è stato esposto a un carico maggiore. In risposta agli aumenti della pressione diastolica end-diastolica, il ventricolo sinistro diventa ipertrofico e più rigido e ulteriori cambiamenti sono indotti da percorsi neurormonali attivati dall’aumento della PA . L’ipertrofia ventricolare può essere suddivisa in ipertrofia concentrica o eccentrica per spessore della parete relativa (RWT). L’ipertrofia concentrica (RWT > 0,42) è associata ad un aumento dello spessore della parete LV, mentre l’ipertrofia eccentrica (RWT ≤0,42 è definita dalla dilatazione della camera LV . Un sovraccarico di pressione di lunga data è più probabile che si sviluppi in ipertrofia concentrica, mentre un sovraccarico di volume è associato a ipertrofia eccentrica. In HTN cronico, che comprende sia i sovraccarichi di volume che di pressione, l’ipertrofia di LV può essere concentrica o eccentrica e questi tipi sono associati con HF con una frazione di eiezione conservata (HFpEF) e HF con una frazione di eiezione ridotta (HFrEF), rispettivamente. I fattori demografici influenzano la risposta del ventricolo; quindi, i pazienti neri hanno più probabilità dei pazienti bianchi di avere risposte concentriche e i pazienti di sesso femminile e più anziani sono più inclini a cambiamenti concentrici . I pazienti con HTN sistolico isolato e quelli con BPs sistolico più alto (SBPs) e BPs ambulatoriale hanno anche maggiori probabilità di mostrare ipertrofia concentrica . Le condizioni di comorbidità possono anche influenzare i modelli di ipertrofia. Ad esempio , i pazienti con diabete sono più inclini a cambiamenti concentrici, mentre i pazienti con malattia coronarica e coloro che sono obesi hanno maggiori probabilità di esibire un rimodellamento eccentrico . Inoltre, l’attivazione delle vie neurormonali , incluso il sistema renina-angiotensina e il sistema nervoso simpatico, e le alterazioni della matrice extracellulare inducono cambiamenti nella massa e nella dimensione ventricolare .
L’HF ipertensiva si manifesta principalmente come disfunzione diastolica, seguita da ipertrofia ventricolare sinistra concentrica o eccentrica. La disfunzione diastolica aumenta la pressione di riempimento del ventricolo sinistro e il volume atriale sinistro (LA), che a sua volta aumenta la pressione dell’arteria polmonare .
Il percorso dall’ipertrofia ventricolare sinistra all’HF palese è complesso e poco chiaro. La maggior parte dei pazienti con ipertrofia concentrica sviluppa HFpEF, ma nonostante l’assenza di una storia di infarto miocardico, alcuni possono progredire a HFrEF. Lo sviluppo di HFpEF sembra essere associato a cambiamenti nella matrice extracellulare che causano la fibrosi progressiva del miocardio e, successivamente, un aumento della rigidità ventricolare sinistra . È anche possibile che i pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra eccentrica progrediscano a HFpEF o HFrEF. I cambiamenti nel cuore causati da HTN sono stati classificati oltre 25 anni fa, come segue: grado I: pazienti asintomatici senza ipertrofia ventricolare sinistra, ma con disfunzione diastolica ventricolare sinistra; grado II: pazienti asintomatici o lievemente sintomatici con ipertrofia ventricolare sinistra; grado III: HF clinico con frazione di eiezione conservata (EF); e grado IV: cardiomiopatia dilatativa o HFrEF.
Prognosi dei pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra
I cambiamenti strutturali cardiaci sono per lo più causati da un aumento cronico della PA e sono marcatori di malattia CV preclinica o asintomatica . La presenza di un modello di ceppo LV, cioè ipertrofia LV, su un elettrocardiogramma a 12 conduttori è un predittore indipendente del risultato CV . I risultati dell’ecocardiografia bidimensionale suggeriscono che l’ipertrofia ventricolare sinistra è un significativo predittore di mortalità . I risultati del Framingham Heart Study hanno mostrato che l’incidenza di eventi CV era significativamente più alta tra i pazienti con un indice di massa LV (LVMI) > 125 g/m2 rispetto a quella tra i pazienti con LVMI normale . L’ipertrofia ventricolare è anche un importante predittore di ictus e esiti renali . L’ecocardiografia può anche rilevare la disfunzione diastolica e fornisce informazioni sulla geometria della camera e sulla funzione sistolica. L’ecocardiografia tridimensionale e la risonanza magnetica forniscono misurazioni più affidabili della geometria e della funzione ventricolare, ma sono disponibili meno prove per quanto riguarda le prognosi dei pazienti .
Edema polmonare
I pazienti con HTN di lunga data sono più sensibili ai cambiamenti di pressione, volume e tono simpatico . Sebbene l’HF scompensato sia solitamente considerato uno stato di sovraccarico di volume provocato da una scarsa funzione sistolica, il volume in eccesso potrebbe non essere sempre richiesto per un paziente di presentare HF in quelli con ipertrofia ventricolare sinistra e disfunzione diastolica. La ridotta compliance del ventricolo e della vascolarizzazione sistemica nei pazienti con ipertensione HF provoca interazioni ventricolari-vascolari anormali . Il ritorno prematuro delle onde del polso aortico aumenta la resistenza al deflusso ventricolare, che a sua volta impedisce il flusso venoso polmonare verso il cuore . Di conseguenza, piccoli cambiamenti nel precarico, nel postcarico o nel tono simpatico possono aumentare ulteriormente la pressione di riempimento del ventricolo sinistro, interrompendo così la barriera emato-gassosa capillare polmonare, che porta all’edema polmonare flash .
L’HF acuta ipertensiva si verifica quando le condizioni avverse provocano una ridistribuzione del volume e uno spostamento dalla vascolarizzazione splancnica e periferica alla circolazione polmonare. Questo disaccoppiamento ventricolare-vascolare si manifesta come una rapida insorgenza di edema polmonare in pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra e disfunzione diastolica. Sebbene i diuretici per via endovenosa siano la prima scelta nel trattamento dell’HF acuta con sovraccarico di volume (Classe I), si dovrebbe considerare anche la riduzione del precarico e del postcarico utilizzando vasodilatatori (Classe IIa, LOE B), poiché il sovraccarico di volume potrebbe non essere coinvolto nella congestione clinica in alcuni pazienti . La congestione polmonare residua persiste nel 30-40% dei pazienti dopo il trattamento ospedaliero , il che suggerisce che i pazienti relativamente euvolemici richiedono diagnosi e trattamento adeguati dell’edema polmonare.
Prevalenza dell’ipertensione tra i pazienti con insufficienza cardiaca
La prevalenza di HTN come eziologia dell’HF varia geograficamente e temporalmente (Tabella 1). I risultati dello studio Korean Heart Failure (KorHF), che ha reclutato 3200 pazienti con HF dal 2004 al 2009, hanno mostrato che il 36,7% dei pazienti aveva HF iperteso . Più recentemente, i risultati dello studio coreano di insufficienza cardiaca acuta (KorAHF), che ha arruolato 5625 pazienti dal 2011 al 2014, hanno mostrato che solo il 4% dei pazienti aveva HF causato da HTN . Fino al 30% dei pazienti nel Registro nazionale dell’insufficienza cardiaca scompensata acuta (ADHER) aveva un’eziologia ipertensiva, e questa era più prevalente tra i pazienti con EFs normale . I risultati di studi condotti su altri grandi registri dedicati all’HF hanno dimostrato che l’HTN era la causa primaria dell’HF nell ‘ 11-23% dei pazienti .
Al contrario, la presenza di HTN come condizione comorbida nei pazienti con HF è diventata più pronunciata nel tempo. I risultati degli studi dei registri KorHF e KorAHF hanno mostrato che la prevalenza di HTN è aumentata dal 47 al 59% in 10 anni . I risultati di uno studio sull’ADERIRE hanno mostrato che il 69% dei pazienti con HFrEFs e il 77% dei pazienti con HFpEFs avevano un BPs elevato . La frequente coesistenza di HTN e HF è osservata in tutte le regioni. Infatti, il 55,4% dei pazienti nel registro asiatico della morte cardiaca improvvisa nell’insufficienza cardiaca e il 65,6% dei pazienti nel registro europeo della Società di cardiologia dell’insufficienza cardiaca a lungo termine sono stati diagnosticati con HTN e HF. I dati sui sinistri assicurativi dagli Stati Uniti d’America suggeriscono che HTN era la condizione clinica più comune tra i beneficiari di Medicare con HF .
Non è chiaro se HTN sia una causa o un contributore allo sviluppo di HF. Anche se un aumento BP da solo non può essere sufficiente per innescare HF, aumenta il rischio di malattie CV progredendo a HF. Ad esempio, l’attivazione di percorsi neurormonali indotti da un aumento persistente della BP oltre all’ipertrofia ventricolare sinistra potrebbe portare a modifiche avverse del rimodellamento ventricolare postinfartuale, rendendo il cuore vulnerabile allo sviluppo di HF dopo un infarto miocardico . Fattori, tra cui un aumento del postcarico, una ridotta compliance arteriosa e la mancanza di una risposta ai vasodilatatori, influenzano anche la gittata cardiaca nel contesto dell’HF .
Pressione sanguigna e prevenzione dell’insufficienza cardiaca
Due problemi sorgono per quanto riguarda l’HF durante il trattamento dell’HTN. Il primo è strettamente il controllo di alta BP per prevenire il rimodellamento strutturale e lo sviluppo di HF. La presenza di un’associazione della curva J tra i risultati di BP e CV è stata a lungo discussa, ma le prove sono state controverse . L’attuale consenso è che un controllo rigoroso è per lo più vantaggioso per i pazienti ipertesi con basso rischio CV, mentre il rischio di esiti CV aumenta nei pazienti ad alto rischio di malattia coronarica . Recentemente, i risultati dello studio di intervento sulla pressione arteriosa sistolica (SPRINT), che ha valutato il ruolo del trattamento intensivo HTN su un risultato composito che includeva HF, hanno mostrato che un target SBP < 120 mmHg era associato a una riduzione del rischio relativo del 38% in HF . L’abbassamento della pressione arteriosa nei pazienti con ipertrofia ventricolare può ritardare ulteriormente il rimodellamento e ridurre l’incidenza di HF . L’ipertrofia LV indotta da HTN non è unidirezionale e una regressione della massa LV è stata osservata dopo il trattamento farmacologico di BP elevata . I miglioramenti nell’ipertrofia ventricolare sinistra sono stati anche associati a rischi ridotti di eventi CV, tra cui morte CV, infarto miocardico e ictus .
Identificare i pazienti ad aumentato rischio di sviluppare ipertensione HF è importante per consentire un attento monitoraggio e iniziare un trattamento tempestivo. L’allargamento di LA in assenza di malattia della valvola mitrale potrebbe essere un marker di disfunzione diastolica; ciò è stato dimostrato dalla correlazione tra il volume di LA e i livelli di peptide natriuretico in pazienti asintomatici con funzione sistolica preservata . Biomarcatori come acido urico, metalloproteinasi e peptidi natriuretici possono anche prevedere lo sviluppo di HF in pazienti con HTN . I pazienti con HTN e ad alto rischio clinico di HF devono essere sottoposti regolarmente a screening per la disfunzione diastolica o ipertrofia ventricolare sinistra per prevenire la progressione a malattia avanzata.
Il trattamento con HTN si basa su molte classi di farmaci, tra cui inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) / bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB), beta-bloccanti, calcio-antagonisti (CCB) e diuretici. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati che hanno analizzato l’HF come risultato ha mostrato riduzioni significative dei tassi di HF di nuova insorgenza in associazione con tutte queste classi di farmaci, ad eccezione degli ARBs, che potrebbero essere stati una conseguenza degli studi di piccolo numero esaminati. I risultati dei confronti testa a testa delle diverse classi di farmaci hanno dimostrato che le CCB sembrano essere inferiori a prevenire l’HF rispetto agli ACE-inibitori/ARB, ai beta-bloccanti e ai diuretici; tuttavia, l’inferiorità delle CCB era in gran parte attribuibile alle differenze nell’uso di farmaci concomitanti . I diuretici tiazidici, che sono ampiamente usati per trattare HTN, ma non sono frequentemente usati nei pazienti con HF , hanno anche ridotto il tasso di HF di nuova insorgenza rispetto al placebo, il che suggerisce che la riduzione della PA stessa è probabilmente il fattore più importante nella prevenzione dell’HF. Infatti, per ogni riduzione di 10 mmHg in SBP, il tasso di HF diminuisce del 12%. Attualmente, nessuna classe specifica di farmaci è raccomandata per la prevenzione dell’HF in pazienti con HTN e i pazienti devono essere trattati secondo le linee guida .
Trattamento dell’ipertensione in pazienti con insufficienza cardiaca: il fenomeno della J-curva
L’altro problema riguardante HF e HTN è la gestione di alta BP in pazienti con HF stabiliti. Il trattamento dell’alta BP è più complicato nei pazienti con HF stabilito, ma rimane importante rispetto alla progressione dell’HF e alle prognosi dei pazienti. Poiché tutti i farmaci che hanno effetti favorevoli sui risultati di HF riducono la BP in una certa misura, possiamo supporre che esista una stretta relazione tra i risultati di BP e HF. Tuttavia, i dati che descrivono la PA ottimale nei pazienti con HF sono limitati e contraddittori. I risultati dello studio OPTIMIZE-HF (Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure) hanno suggerito che gli aumenti della BP nei pazienti con HF erano associati a tassi di mortalità ospedalieri più bassi . Una meta-analisi di 8000 pazienti con HF cronica ha anche confermato una tendenza verso risultati migliori nei pazienti con BPs più elevato . Risultati del COPERNICUS (Carvedilolo prospettico randomizzato Sopravvivenza cumulativa) e CHARM (Candesartan nello scompenso cardiaco: Valutazione della riduzione della mortalità e della morbilità) gli studi hanno dimostrato che i benefici di questi trattamenti persistevano, indipendentemente dalla PA di un paziente, ma la significatività statistica dei risultati era marginale tra i pazienti con BPs inferiore . Infine, il PARADIGMA (Confronto Prospettico del recettore dell’angiotensina-neprilisina inibitore (ARNI) con un enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) inibitori per Determinare l’Impatto Globale di Mortalità e Morbilità nel Guasto di Cuore) risultati dello studio mostrano che, anche se il vantaggio di sacubitril/valsartan oltre enalapril era ancora evidente nei pazienti con SBP < 120 mmHg, è stato significativamente più diminuito rispetto a quelli con SBP ≥120 mmHg . Tuttavia, i risultati di un recente studio prospettico di coorte hanno dimostrato che una maggiore SBP, pressione diastolica e pressione del polso erano associati a tassi più elevati di eventi avversi tra i pazienti con HF incidente .
La relazione tra BP e la prognosi HF non è necessariamente sempre lineare. Una curva J simile a quella che descrive la relazione tra i risultati di BP e CV, è stata indicata ripetutamente nei pazienti con HTN . I risultati di uno studio del registro KorAHF hanno mostrato che una relazione inversa della curva J era evidente tra il trattamento della BP e gli esiti dei pazienti ospedalizzati per HF e che i rischi di mortalità e riammissione aumentavano a BPs basso e alto, con tendenze simili per i pazienti con HFREF e HFPEF (Fig. 1).
Modello di spline cubiche limitate per la mortalità per tutte le cause in base alla BP in trattamento. un SBP: tutta la popolazione. b SBP: insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (EF). c PB: insufficienza cardiaca con EF conservato. d DBP: tutta la popolazione. e DBP: insufficienza cardiaca con EF ridotto (EF). f DBP: insufficienza cardiaca con EF conservato. SBP, pressione arteriosa sistolica; DBP, pressione arteriosa diastolica. Ristampato da JACC: Insufficienza cardiaca, Vol 5, Lee SE, et al., Relazione inversa della curva J tra pressione sanguigna in trattamento e mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca, 810-819 No.11, 2017, con il permesso di Elsevier
Il compromesso tra la prescrizione di dosi adeguate di trattamenti medici diretti alle linee guida e il mantenimento di una soglia di BP più bassa è un problema che molti medici incontrano nella pratica quotidiana. I benefici del trattamento in relazione ai risultati devono essere valutati rispetto agli effetti avversi indotti da BPs più bassi. Sebbene i farmaci con benefici di sopravvivenza rimangano efficaci entro soglie di BP inferiori, non sono disponibili prove definitive che supportino un trattamento intensivo di BP. L’evidenza attuale suggerisce che tutti i pazienti con HF devono ricevere una tripla terapia comprendente ACE-inibitori o ARB, beta-bloccanti e diuretici, con le dosi aggiustate per mantenere una PA adeguata, e se un paziente rimane iperteso, possono essere aggiunti diuretici tiazidici . Sulla base delle prove disponibili, le linee guida della Korean Society of Hypertension raccomandano un BP ottimale vicino a 130/80 mmHg quando si trattano pazienti con HF stabilito .