Abstract
Il microbiota rappresenta l’intera comunità microbica presente nell’ospite intestinale. Serve diverse funzioni che stabiliscono una relazione mutualistica con l’ospite. Gli ultimi anni hanno visto una raffica nel numero di studi incentrati su questo argomento, in particolare sulle malattie intestinali. In questo scenario, i proteobatteri sono uno dei phyla più abbondanti, comprendente diversi patogeni umani noti. Questa recensione mette in evidenza le ultime scoperte sul ruolo dei proteobatteri non solo nelle malattie intestinali ma anche nelle malattie extraintestinali. Infatti, una quantità crescente di dati identifica i proteobatteri come una possibile firma microbica della malattia. Diversi studi dimostrano una maggiore abbondanza di membri appartenenti a questo phylum in tali condizioni. Le principali evidenze attualmente coinvolgono disturbi metabolici e malattie infiammatorie intestinali. Tuttavia, studi più recenti suggeriscono un ruolo anche nelle malattie polmonari, come l’asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva, ma le evidenze sono ancora scarse. In particolare, tutte queste condizioni sono sostenute da vari gradi di infiammazione, che rappresenta quindi un aspetto fondamentale delle malattie correlate ai proteobatteri.
1. Introduzione
L’intestino è l’organo umano più colonizzato con fino a 100 trilioni di microbi, circa 10 volte il numero delle cellule umane . A questo livello sono stati descritti più di 50 phyla con, tuttavia, la predominanza di soli 4 phyla principali: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria e Proteobacteria .
In particolare, il tratto gastrointestinale (GIT) è anche colonizzato da funghi e virus, che costituiscono, rispettivamente, il micobioma intestinale e il viroma intestinale .
La metagenomica ha permesso di stimare il numero di geni del microbiota, il cosiddetto microbioma, con un numero superiore di oltre 150 volte il genoma umano (circa 3,3 milioni rispetto a circa 20.000 geni nell’uomo) , rappresentando così un vero e proprio secondo genoma per l’ospite.
Il numero di cellule microbiche mostra un gradiente rostrocaudale positivo lungo tutto il GIT: da circa 10-103 microbi per grammo nello stomaco e nel duodeno, 104-107 microbi per grammo nel digiuno e nell’ileo, a 1011-1012 microbi per grammo nel colon .
Inoltre, la composizione del microbiota varia anche nei diversi tratti gastrointestinali: gli anaerobi sono predominanti nel colon, in particolare le famiglie Bacteroidetes e Lachnospiraceae che appartengono al phylum Firmicutes . D’altra parte, gli anaerobi facoltativi sono predominanti nell’intestino tenue .
Microrganismi la colonizzazione del GIT inizia alla nascita, con un microbiota dinamico che si stabilizza progressivamente nei primi anni di vita . Negli adulti, il microbiota raggiunge una maggiore complessità aumentando la diversità . Infine, negli anziani, la composizione del microbiota mostra una ridotta diversità con predominanza di proteobatteri e una diminuzione del bifidobatterio .
Inoltre, molti fattori influenzano la composizione del microbiota durante la vita, il più importante è la dieta, le modalità di consegna, il tipo di alimentazione, l’uso di droghe, in particolare gli antibiotici e, come già menzionato sopra, l’età .
Il microbiota intestinale svolge molte importanti funzioni nell’ospite, con la creazione di una vera simbiosi. Queste funzioni includono il metabolismo e la sintesi dei nutrienti, in particolare le vitamine del gruppo K e B, il tropismo sulla mucosa, il metabolismo dei farmaci e delle tossine e le funzioni di barriera . Infatti, il microbiota è un componente della cosiddetta barriera intestinale, una struttura complessa di fondamentale importanza che funge da frontiera tra l’ospite e l’ambiente, regolando l’interazione tra batteri e cellule ospiti e modulando l’assorbimento dei nutrienti .
In questo contesto, i proteobatteri sono, come già accennato, uno dei phyla più abbondanti nel microbiota intestinale umano. Il nome Proteobacteria è stato proposto per la prima volta da Stackebrandt et al. nel 1988 . Tuttavia, questo raggruppamento di batteri era già stato stabilito da Woese nel 1987 con il nome informale di “batteri viola e loro parenti” . Il nome Proteus deriva dall’antico dio greco del mare Proteus capace di assumere forme diverse per quanto riguarda l’elevata eterogeneità mostrata dai batteri appartenenti a questo phylum . Un tratto comune dei proteobatteri è la colorazione Gram-negativa e, quindi, la presenza del lipopolisaccaride nella membrana esterna. I proteobatteri sono attualmente il più grande phylum all’interno del dominio dei batteri. Sulla base dell’analisi filogenetica del gene 16S rRNA, il Proteobacteria phylum è diviso in 6 classi (precedentemente considerate sottoclassi del phylum): Alphaproteobacteria, Betaproteobacteria, Gammaproteobacteria, Deltaproteobacteria, Epsilonproteobacteria e Zetaproteobacteria. Considerando che la divisione delle classi si basa sulla relazione molecolare, non sorprende che nessun tratto morfologico o fisiologico specifico caratterizzi i membri all’interno di ciascuna classe. Molti patogeni umani comuni si trovano nel Proteobacteria phylum: ad esempio, i generi Brucella e Rickettsia appartengono alla classe Alphaproteobacteria, Bordetella e Neisseria alla classe Betaproteobacteria, mentre Escherichia, Shigella, Salmonella e Yersinia alla classe Gammaproteobacteria e, infine, Helicobacter alla classe Epsilobacteria. Nell’uomo, i proteobatteri sono presenti in vari siti del corpo, come la pelle, la cavità orale e la lingua e il tratto vaginale diversi dall’intestino umano e dalle feci .
Scopo di questo lavoro è quello di rivedere le ultime scoperte riguardanti il ruolo dei membri dei proteobatteri nelle malattie intestinali, ma anche extraintestinali. Particolare attenzione è data ai disturbi metabolici e infiammatori.
2. Ruolo metabolico
Negli ultimi anni è aumentato l’interesse nello studio del ruolo del microbiota intestinale in diverse malattie extraintestinali. Molti studi hanno trovato un’implicazione del microbiota e delle sue alterazioni in molte condizioni metaboliche, come diabete e intolleranza al glucosio, obesità, steatoepatite non alcolica e malattie cardiovascolari .
Molte alterazioni del microbiota sono state trovate in pazienti con caratteristiche della sindrome metabolica. Ad esempio, Lambeth et al. analizzato la composizione batterica fecale di pazienti con diabete di tipo 2 (T2DM ), prediabete (come definito nella dichiarazione di posizione dell’American Diabetes Association pubblicata nel 2014) e controlli sani. Hanno trovato un aumento significativo in un genere sconosciuto appartenente alla famiglia Enterobacteriaceae (incluso nel phylum Proteobacteria), così come un aumento del genere Collinsella, nel gruppo T2DM rispetto agli altri gruppi .
Una connessione tra l’infiammazione di basso grado, sostenuta dai lipopolisaccaridi (LPS), e lo sviluppo di disordini metabolici è ben stabilita ; tuttavia l’ipotesi riguardante il ruolo diretto del microbiota nello sviluppo di questo stato infiammatorio, chiamato endotossemia, è più recente ed è stata studiata, in particolare, da Cani et al. . Infatti, gli autori hanno scoperto che la produzione di LPS è sostenuta da batteri Gram negativi nell’intestino e che la somministrazione di antibiotici ha ridotto l’endotossemia metabolica e il contenuto cecale di LPS .
Grazie alle innovazioni tecnologiche e alla diffusione di nuove tecniche per analizzare il microbiota, ovvero il sequenziamento del 16s rRNA e il sequenziamento del metagenoma, recenti studi si sono concentrati sull’identificazione dei batteri che possono essere implicati nella genesi dell’endotossemia e nello sviluppo di disordini metabolici. In questo contesto, i proteobatteri sono stati trovati frequentemente per essere aumentati .
Ad esempio, Fei e Zhao hanno riscontrato un aumento della famiglia delle enterobacteriaceae in un volontario obeso . Inoltre, dopo la perdita di peso la popolazione di enterobacteriaceae è stata la più colpita, con una significativa riduzione. Inoltre, l’inoculazione con un isolato clinico della popolazione di Enterobacter in topi senza germi (GF) supera la resistenza allo sviluppo dell’obesità dopo una dieta ricca di grassi (HFD) . Infatti, i topi GM sono solitamente resistenti all’obesità indotta da HFD .
Le principali intuizioni sul ruolo del microbiota nell’obesità provengono dallo studio molto noto di Turnbaugh et al. portato in un modello murino di obesità, che ha dimostrato che non solo i topi obesi ospitano un microbiota disbiotico con un aumento dei Firmicutes e una riduzione dei Bacteroidetes, ma anche il fenotipo obeso potrebbe essere trasferito a topi senza germi attraverso il trapianto di microbiota fecale. Infatti il trasferimento di microbiota fecale da topi obesi in topi senza germi ha comportato un aumento più pronunciato del peso corporeo rispetto ai topi trapiantati con microbiota da topi magri .
Ulteriori studi hanno esaminato se l’effetto del trapianto di microbiota potesse essere replicato in topi non germinali dopo il trattamento antibiotico. Gli autori hanno trovato cambiamenti simili, anche se meno evidenti, nei parametri metabolici a quelli raggiunti nei topi senza germi. Di conseguenza, il microbiota nei topi trapiantati era solo temporaneamente simile al microbiota dei topi donatori, con la tendenza a tornare allo stato di pretrapianto nel tempo .
Infine, gli studi sull’uomo forniscono risultati interessanti ma ancora limitati. Ad esempio, Vrieze et al. ha studiato gli effetti del trapianto di microbiota intestinale da donatori magri a pazienti con sindrome metabolica valutando i cambiamenti nel metabolismo del glucosio . In breve, i pazienti con sindrome metabolica sono stati randomizzati a ricevere microbiota da donatori magri o infusione di microbiota autologo; la sensibilità all’insulina e la composizione del microbiota sono state valutate al basale e dopo 6 settimane dall’infusione fecale. Dopo 6 settimane solo il gruppo di infusione allogenica ha mostrato un miglioramento della sensibilità all’insulina periferica con anche un significativo aumento della diversità del microbiota.
Inoltre, vari studi hanno studiato il ruolo del microbiota nella steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e nella steatoepatite non alcolica (NASH). Ad esempio, Michail et al. esaminato la composizione microbica dei bambini con e senza NAFLD. Gli autori hanno scoperto che i pazienti con NAFLD avevano Gammaproteobacteria e Prevotella più abbondanti e livelli significativamente più elevati di etanolo . È interessante notare che studi precedenti hanno rilevato che sia i Gammaproteobatteri che la Prevotella sono associati alla produzione di alcol endogeno che suggerisce un meccanismo per lo sviluppo del danno epatico.
L’analisi della composizione del microbiota nei bambini ha dimostrato un graduale aumento dei proteobatteri tra bambini sani, obesi e NASH . Analizzando a livello di famiglia e genere, gli autori hanno scoperto che questa differenza è stata sostenuta da un aumento di Enterobacteriaceae ed Escherichia, rispettivamente.
Risultati simili sono stati ottenuti da Kapil et al. . Gli autori hanno studiato il ruolo della piccola crescita batterica intestinale (SIBO) nello sviluppo di NAFLD/NASH e hanno scoperto che fino al 37,5% dei pazienti con NAFLD ha SIBO. È interessante notare che, in accordo con lo studio precedentemente menzionato, l’Escherichia coli era l’isolato batterico più comune. Infine, i pazienti con SIBO avevano anche livelli più elevati di endotossemia .
Altri autori hanno ipotizzato che il microbiota intestinale possa indurre alterazioni nell’asse intestino-cervello per spiegare il suo ruolo nelle malattie metaboliche. Infatti, Vaughn et al. ha scoperto che i ratti alimentati con HFD erano associati non solo alle variazioni del microbiota, in particolare alla proliferazione dei proteobatteri, ma anche alla riorganizzazione degli afferenti vagali e all’attivazione della microglia nel nucleo del tratto solitario, il centro cerebrale che modula la sazietà . Inoltre, la somministrazione di un trattamento antibiotico è stata sufficiente per ripristinare la suddetta riorganizzazione neurale nel sistema nervoso, suggerendo così un ruolo diretto del microbiota in questo fenomeno .
Un altro aspetto importante è la forma del microbiota intestinale mediante la dieta. Ad esempio, de Filippo et al. confrontato il microbiota fecale dei bambini europei e quello dei bambini del Burkina Faso . Gli autori hanno scoperto che il microbiota dei bambini del Burkina Faso era caratterizzato da una maggiore ricchezza microbica e biodiversità e anche da una sottorappresentazione delle enterobatteriacee rispetto ai bambini europei suggerendo, ancora una volta, un ruolo dannoso dei proteobatteri e sottolineando l’importanza di preservare la biodiversità microbica .
Infine, i proteobatteri sembrano essere implicati anche nelle malattie cardiovascolari. Ad esempio, Amar et al. trovato che la disbiosi del microbiota del sangue e, in particolare, l’aumento dei proteobatteri erano associati all’insorgenza di eventi cardiovascolari in una popolazione generale dopo un adeguato aggiustamento per noti fattori di rischio cardiovascolare, come il fumo . La malattia aterosclerotica è caratterizzata da un ispessimento dell’arteria intima dovuto all’accumulo di lipidi e cellule immunitarie, principalmente macrofagi e cellule T che costituiscono la tipica placca. È stato postulato un legame tra aterosclerosi e infezione . In particolare studi più recenti si sono concentrati sul ruolo dei vari patogeni sui componenti della placca con evidenze di effetti proaterosclerotici . In questo contesto, vi è evidenza che alti livelli di proteobatteri sono presenti all’interno della placca aterosclerotica ; quindi si può ipotizzare che questi microrganismi possano avere effetti proinfiammatori che possono contribuire all’attivazione della placca. Altri autori, tuttavia, hanno ipotizzato che i microrganismi potrebbero anche contribuire indirettamente attraverso meccanismi di mimetismo molecolare, nel qual caso il patogeno “colpevole” potrebbe non essere trovato localmente .
3. Infiammazione e malattia infiammatoria intestinale
L’interazione tra microbiota e cellule ospiti nell’intestino è essenziale per la modellatura e la modulazione del sistema immunitario , con molti studi che riportano alterazioni nella composizione del microbiota in varie condizioni infiammatorie sostenute sia negli animali che nell’uomo . In questo contesto, i proteobatteri si trovano spesso ad essere aumentati nella malattia e sono stati identificati da alcuni autori come un possibile marker di instabilità del microbiota, quindi predisponenti all’insorgenza della malattia .
È interessante notare che una predominanza transitoria di proteobatteri, in particolare Enterobacteriaceae, è stata trovata nei topi neonati, che, tuttavia, si perde progressivamente con l’età . Questa alterazione è anche associata a uno stato proinfiammatorio come rivelato dalle quantificazioni delle comuni interleuchine proinfiammatorie. La transizione verso un microbiota stabile e meno reattivo è stata associata alla produzione di IgA specifiche, che mirano in particolare ai proteobatteri, suggerendo così un ruolo importante delle cellule B nel controllo e nella modulazione dei batteri intestinali mediante la produzione di immunoglobuline. Coerentemente, sia l’assenza di cellule B differenziate, come avviene nei topi Im -/−, sia la carenza nella produzione di IgA portano alla persistenza nella dominanza dei Proteobatteri anche nei topi adulti con anche un fenotipo infiammatorio persistente.
Gli autori, esplorando ulteriormente il ruolo delle cellule B, hanno scoperto che la produzione di IgA specifiche contro i membri dei proteobatteri è mediata da cellule dendritiche. Presi insieme, questi dati evidenziano la drammatica rilevanza del microbiota nella modulazione del sistema immunitario ospite .
Il ruolo dei proteobatteri nell’infiammazione intestinale è stato affrontato in vari modelli di colite di topi, con correlazioni positive . Ad esempio, Carvalho et al. utilizzato un modello di topo incline all’infiammazione, vale a dire il recettore flagellinico TLR5-carenti topi (T5KO), per studiare il ruolo del microbiota nello sviluppo dell’infiammazione intestinale . Gli autori hanno scoperto che i topi che progrediscono verso la colite hanno mostrato una firma microbiota definita caratterizzata da un aumento dei livelli di proteobatteri, in particolare del genere Escherichia .
È interessante notare che Langgartner et al. recentemente trovato un’espansione dei proteobatteri anche in un modello murino per lo stress psicosociale cronico . Questi dati supportano il concetto di un asse cervello-microbiota, un nuovo concetto che indica il complesso cross-talk bidirezionale che si verifica tra queste entità apparentemente segregate e implica ulteriormente i Proteobatteri come perturbatori dell’omeostasi intestinale.
Le malattie infiammatorie intestinali (IBD), principalmente il morbo di Crohn (CD) e la colite ulcerosa (UC), sono condizioni croniche caratterizzate da infiammazione intestinale persistente la cui eziologia è ancora sconosciuta.
Tuttavia, prove recenti indicano che possono derivare da una risposta infiammatoria inappropriata e persistente al microbiota in un ospite suscettibile .
La maggior parte degli studi si è concentrata sulle variazioni del microbiota intestinale nella IBD. In questo contesto, i proteobatteri si trovano spesso ad essere aumentati in queste condizioni , sostenendo ancora una volta che questi particolari microrganismi possono portare caratteristiche proinfiammatorie.
I meccanismi esatti che portano all’aumento dei proteobatteri durante la malattia e, in particolare, durante l’infiammazione non sono completamente noti. Tuttavia, l’osservazione che durante l’infiammazione intestinale vi è una diminuzione degli anaerobi obbligati e un aumento degli anaerobi facoltativi, come le enterobatteriacee, ha portato alla formulazione dell ‘ “ipotesi dell’ossigeno” . Infatti, è stato dimostrato che in circostanze fisiologiche le cellule epiteliali del colon riducono i livelli di ossigeno nel lume, all’interfaccia mucosa, attraverso processi di beta-ossidazione, generando così un ambiente anaerobico . D’altra parte, in caso di infiammazione intestinale le cellule epiteliali riducono la loro capacità di subire beta-ossidazione con la conseguenza di una maggiore disponibilità di ossigeno che si pensa favorisca la disbiosi ed è associata alla fioritura dei proteobatteri . Un altro fattore importante che potrebbe essere implicato nello sviluppo della disbiosi e in particolare nella fioritura delle enterobatteriacee è il nitrato. In effetti è stato dimostrato che il nitrato prodotto dall’ospite durante le condizioni infiammatorie può essere sfruttato dalle enterobatteriacee commensali che diventano così predominanti . Ulteriori studi hanno rivelato che l’espressione di Nos2, il gene che codifica per l’ossido nitrico sintasi, è inibita dall’attività di PPAR-γ, che, a sua volta, è attivata da alcuni prodotti del microbiota, come il butirrato . In sintesi, l’assenza di un microbiota sano che produce butirrato porta ad un aumento dell’espressione di Nos2 e della produzione di nitrati che consente infine la fioritura delle enterobatteriacee .
Inoltre, nel tentativo di identificare meglio i membri proteobatteri specifici associati con IBD, un nuovo pathovar (cioè, un ceppo con caratteristiche uguali o simili, differenziato a livello infrasubspecifico da altri ceppi della stessa specie o sottospecie sulla base della patogenicità distintiva) appartenente al genere Escherichia è stato identificato . Questo nuovo gruppo patogeno è stato chiamato E. coli invasivo aderente (AIEC) a causa del suo potenziale di aderire e successivamente invadere le cellule epiteliali intestinali . Ulteriori studi hanno rivelato che l’AIEC era più prevalente nel CD rispetto ai controlli sani, erano particolarmente associati al CD ileale e sono stati trovati anche come i microrganismi prevalenti che colonizzavano le lesioni ileali di questi pazienti .
Un altro studio, condotto da Willing et al., anche trovato un’abbondanza aumentata di batteri di Escherichia coli specificamente in CD ileale . Il “valore aggiunto” di questo studio è stata l’analisi del microbiota dei gemelli monozigoti al fine di mitigare possibili fattori confondenti legati alle variabili genetiche . Dati questi dati, gli autori ipotizzano che i fattori ambientali, in particolare le variazioni del microbiota, possano essere più implicati nella definizione del fenotipo IBD piuttosto che nei fattori genetici.
Tuttavia, uno scenario più complesso è più probabile, specialmente nella patogenesi dell’IBD. Ad esempio, Cavalieri et al. l’analisi delle biopsie intestinali di pazienti con IBD ha dimostrato che esiste un’associazione significativa tra il numero di alleli a rischio NOD2 e l’abbondanza relativa di enterobacteriaceae . Questi dati sono in linea con l’attuale concetto di IBD come disturbi multifattoriali con un ruolo fondamentale delle variazioni del microbiota in un ospite suscettibile, come già accennato.
4. Infiammazione e malattie polmonari
Nonostante la nozione comune che il tratto delle vie aeree sia un ambiente sterile, recenti evidenze dimostrano l’esistenza di un microbioma polmonare, che ospita circa 500 specie. Un microbiota delle vie aeree “core” è stato identificato anche nei polmoni sani con la predominanza degli stessi phyla presenti nell’intestino, in particolare: Bacteroidetes, Firmicutes e Proteobacteria .
L’asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) sono malattie infiammatorie croniche dei polmoni. Recenti studi si sono concentrati sull’analisi del microbioma polmonare in queste condizioni al fine di comprendere meglio la fisiopatologia e, eventualmente, di sviluppare nuovi e più efficaci trattamenti. Diverse evidenze suggeriscono un ruolo importante del microbiota in entrambe le malattie. Ad esempio, l’uso di antibiotici è correlato al rischio di insorgenza di asma nei bambini .
Inoltre, il confronto della composizione batterica dei pazienti con o senza asma dimostra, in diversi studi, una maggiore abbondanza di proteobatteri nei pazienti asmatici . Altri risultati includono proporzioni più elevate di Firmicutes e Actinobacteria in pazienti sani, che, tuttavia, non hanno raggiunto la significatività statistica .
Il fumo è il principale fattore di rischio per lo sviluppo della BPCO; tuttavia, non tutti i fumatori alla fine sviluppano la malattia, suggerendo così che altri fattori potrebbero essere implicati. Biedermann et al., ad esempio, ha studiato la variazione della composizione del microbiota al basale e dopo la cessazione del fumo . Dopo la cessazione del fumo era evidente una diminuzione dei proteobatteri. Va sottolineato, tuttavia, che l’analisi è stata effettuata su campioni di feci, quindi i risultati coinvolgono il microbiota intestinale .
Per quanto riguarda l’asma, vari studi hanno rilevato un aumento dei proteobatteri nei pazienti con BPCO e, in particolare, nei pazienti con esacerbazioni della malattia . Infine, nello stesso studio, gli autori hanno trovato diverse “firme microbiche”, o profili di microbiomi, tra esacerbazioni batteriche ed eosinofile, in particolare, un aumento dei proteobatteri nel primo gruppo e un aumento dei Firmicuti nel secondo gruppo .
5. Conclusioni
Grazie ai recenti progressi tecnologici siamo ora in grado di valutare meglio il microbiota sia in salute che in malattia. La ricerca è particolarmente attiva nei disturbi infiammatori, come l’IBD. In particolare, l’infiammazione è dimostrata implicata nello sviluppo di disturbi metabolici, come l’obesità, il diabete e NASH/NAFLD. Molti studi su questi argomenti si basano sul confronto della composizione del microbiota in salute e malattia con frequente osservazione di una maggiore abbondanza di proteobatteri in quest’ultimo gruppo. Sulla base di questi dati, gli autori hanno proposto che i proteobatteri possano rappresentare una “firma microbica” della malattia . Pertanto, il microbiota può rappresentare un nuovo obiettivo per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per gestire i disturbi metabolici. Ulteriori studi dovrebbero concentrarsi sulla possibilità di modulare il microbiota intestinale al fine di ripristinare gli stati disbiotici con l’obiettivo finale di fornire un beneficio per l’ospite. In questo contesto, il trapianto di microbiota fecale ha le caratteristiche ideali per servire questo scopo. Lo studio del microbioma polmonare è un’area di ricerca in espansione, sulla scia dell’enorme quantità di dati generati dagli studi sul microbiota intestinale. Mentre questa zona è ancora per lo più inesplorata, molte somiglianze con il microbiota intestinale possono essere trovate, ad esempio, sezionando il legame tra infiammazione e asma o BPCO.
In sintesi, i proteobatteri sono spesso sovrarappresentati in diverse malattie intestinali ed extraintestinali, per lo più con un fenotipo infiammatorio. Mentre la causalità deve ancora essere dimostrata, gli studi che valutano i possibili meccanismi di collegamento tra la disbiosi, in particolare i proteobatteri, e le malattie sono attesi con impazienza.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.