Sindromi emorragiche alveolari (Emorragia alveolare diffusa)

Ciò che ogni medico deve sapere:

Emorragia alveolare diffusa (DAH) è una malattia pericolosa per la vita caratterizzata clinicamente dalla presenza di emottisi, ematocrito cadente, infiltrati polmonari diffusi e insufficienza respiratoria ipossiemica. La DAH deve essere considerata un’emergenza medica a causa della morbilità e della mortalità associate al mancato trattamento tempestivo del disturbo. Il trattamento di DAH varia dalla cura di supporto e dal ritiro dei farmaci offensivi, agli steroidi ad alte dosi, ai farmaci immunosoppressori e alla plasmaferesi.

Classificazione:

TA possono essere suddivisi in 4 gruppi principali

Immunitario (vasculiti, malattie del tessuto connettivo)
Insufficienza Cardiaca Congestizia (sistolica/diastolica, valvolare,)
Varie (infezioni, traumi, disordini della coagulazione, cancro, farmaci)
Idiopatica

TA è associato con un certo numero di entità cliniche. Sindromi renali polmonari, disturbi del tessuto connettivo e farmaci costituiscono la maggior parte dei casi di DAH. L’emorragia ha origine nella microvascolatura polmonare, piuttosto che dalla circolazione bronchiale o dalle anomalie parenchimali. DAH è una sindrome clinico-patologica caratterizzata da accumulo intra-alveolare di globuli rossi che origina dai capillari interstiziali (arteriole precapillari, capillari alveolari o venule post capillari). Una revisione retrospettiva di 34 casi di DAH ha rivelato che quasi un terzo dei casi era causato da granulomatosi con poliangiite (precedentemente chiamata granulomatosi di Wegener).

Sei sicuro che il tuo paziente abbia un’emorragia alveolare diffusa? Cosa dovresti aspettarti di trovare?

Sebbene l’emottisi sia considerata il segno cardinale del DAH, può essere assente fino al 33% di tutti i pazienti; pertanto, l’assenza di emottisi non esclude il DAH. L’emottisi può essere un evento drammatico o può evolvere per giorni o settimane. I sintomi del DAH, diversi dall’emottisi, tendono ad essere aspecifici; possono includere ma non sono limitati a febbre, dolore toracico, tosse e dispnea. I risultati dell’esame possono includere rantoli all’esame e insufficienza respiratoria.

Si dovrebbe ottenere una storia dettagliata e un esame fisico, comprese le domande relative ai disturbi del tessuto connettivo, lo stato di HIV, le esposizioni ai farmaci, le esposizioni professionali e una storia cardiaca.

La pietra angolare della diagnosi è un approccio multiforme che coinvolge:

Storia e fisica
Laboratori
studi di Imaging
Non-invasiva polmonare studi diagnostici
procedure Diagnostiche

è importante stabilire la causa di DAH, dal momento che quasi tutti i casi, ad eccezione di quelli associati con enorme danno alveolare diffuso, sono potenzialmente reversibili. Il trattamento è diretto all’eziologia sottostante e in genere include corticosteroidi, scambio plasmatico totale e terapia immunosoppressiva.

Attenzione: ci sono altre malattie che possono imitare l’emorragia alveolare diffusa:

Qualsiasi disturbo che può portare a cambiamenti del vetro smerigliato sull’imaging e sull’ipossia può apparire simile all’emorragia alveolare. Questi includono disturbi infiammatori, ILD, insufficienza cardiaca congestizia, polmonite, vasculite, sindromi eosinofile, malattie infettive.

Come e/o perché il paziente ha sviluppato un’emorragia alveolare diffusa?

Comune a tutte le cause di DAH è la lesione alla membrana basale del letto capillare alveolare, che la lesione consente l’accumulo di globuli rossi nello spazio alveolare. Tuttavia, la lesione alla membrana basale è unica per la specifica malattia sistemica che è alla base del DAH, e in alcuni casi il meccanismo della lesione rimane sconosciuto (vedi Tabella I).

Strategie generali di trattamento basate sull’eziologia del DAH

Regimi immunosoppressivi steroid-sparing per DAH secondaria a capillarite polmonare

Radiografia del torace e TAC che illustrano il processo di riempimento alveolare di DAH

Quali individui sono maggiormente a rischio di sviluppare un’emorragia alveolare diffusa?

Di gran lunga il più grande fattore di rischio per lo sviluppo di DAH è una diagnosi stabilita di una vasculite sistemica (vasculite granulomatosa associata ad ANCA, malattia anti-GBM, SLE, ecc.

L’emorragia alveolare può essere la manifestazione presentante della granulomatosi con poliangiite (GPA) in circa l ‘ 8% dei pazienti con la malattia. Viene diagnosticato in meno del 2-4% dei pazienti con LES; tuttavia, il tasso di mortalità si avvicina al 50%. DAH è trovato in fino a 66% dei pazienti in serie di autopsia. Solo il 5-10% dei casi di sindrome di Goodpasture (malattia anti-GBM) avrà presentato con DAH da solo. Sebbene la letteratura su HIV e DAH sia limitata, una serie di casi di pazienti HIV con sarcoma di Kaposi (KS) ha rilevato che il 75% di questi pazienti aveva emorragia alveolare. Non vi è stato alcun effetto sulla mortalità a 12 mesi.

Altre importanti cause cliniche di DAH che non sono di natura vasculitica sono l’infezione, l’ARDS, l’uso di anticoagulanti con tempi di sanguinamento sopra-terapeutici e l’uso di farmaci IIB/IIIA a seguito di interventi percutanei. DAH dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è una complicazione devastante che porta una mortalità complessiva del 70-100%. Il tempo mediano di insorgenza dopo il trapianto è stato compreso tra 21 e 23,5 giorni in base a due revisioni.

Non ci sono studi prospettici che stimino la frequenza relativa di DAH. Studi epidemiologici mostrano che la prevalenza e l’incidenza delle malattie autoimmuni è in aumento, con la prevalenza complessiva della vasculite sistemica primaria di 90 a 257 per milione e l’incidenza è stimata a 10 a 20 per milione.

Quali studi di laboratorio dovresti ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come dovresti interpretare i risultati?

Un calo inspiegabile dell’emoglobina nell’impostazione dell’insufficienza respiratoria con infiltrati diffusi dovrebbe indurre un sospetto per DAH. Ulteriori lavori dovrebbero essere indirizzati all’eziologia della DAH: sierologie autoimmuni (ad esempio, ANA, dsDNA, ANCA, anti-GBM), studi di coagulazione e striscio di sangue periferico dovrebbero essere inviati di routine. L’analisi delle urine con valutazione microscopica deve essere eseguita per valutare la possibile sindrome polmonare-renale. Non ci sono test genetici disponibili per confermare la diagnosi di DAH.

Quali studi di imaging saranno utili per fare o escludere la diagnosi di emorragia alveolare diffusa?

La radiografia del torace non è specifica e rivela un processo di riempimento alveolare che può essere irregolare, focale o diffuso in natura. La radiografia del torace può anche essere utilizzata per seguire il decorso clinico della malattia.
La TC toracica in genere mostra opacità di vetro smerigliato diffuse e spesso bilaterali. La TC può anche essere utilizzata per definire ulteriormente l’estensione della malattia e aiutare a localizzare il segmento in cui deve essere eseguito il lavaggio broncoalveolare (BAL).

Quali studi diagnostici polmonari non invasivi saranno utili per fare o escludere la diagnosi di emorragia alveolare diffusa?

I test di funzionalità polmonare (PFT) sono raramente indicati in ambito acuto. Se ottenuto, una maggiore capacità diffusa di anidride carbonica (DLCO) dovrebbe avvisare il medico della possibilità di emorragia alveolare. Il test di funzionalità polmonare deve essere eseguito dopo la risoluzione della DAH, in particolare in quei pazienti che sono a rischio di recidiva della DAH (cioè vasculite sistemica).

L’ecocardiografia transtoracica (TTE) deve essere eseguita per escludere la presenza di malattia valvolare o disfunzione miocardica come causa di DAH.

Quali procedure diagnostiche saranno utili per fare o escludere la diagnosi di emorragia alveolare diffusa?

La diagnosi viene stabilita dopo broncoscopia con lavaggio broncoalveolare seriale (BAL) che rivela un fluido progressivamente più sanguinante o un aumento della conta RBC.

Il broncoscopio è incuneato in un bronco sub-segmentale prossimale alla regione di coinvolgimento e tre aliquote seriali da 30 a 60 mL di soluzione salina vengono instillate e ritirate. Se il BAL diventa progressivamente più emorragico, suggerendo l’origine alveolare o capillare, la diagnosi di DAH è confermata. In alternativa, se il BAL aspirato restituito si cancella con ogni aliquota, l’emorragia non è coerente con DAH. La presenza di macrofagi carichi di emosiderene sul BAL (>20%) è utile per rilevare anche il DAH. Il liquido di lavaggio broncoalveolare deve essere inviato per colture batteriche e PCR virale per escludere cause infettive di danno alveolare diffuso e per garantire che non sia presente alcuna infezione prima dell’immunosoppressione ad alte dosi, se necessario.

La biopsia polmonare chirurgica deve essere presa in considerazione se la storia clinica o i test sierologici non sono rivelatori o se la malattia è refrattaria al trattamento. Le biopsie transbronchiale sono insufficienti per la diagnosi istopatologica.

Se vi è il sospetto di una sindrome polmonare-renale, deve essere perseguita una biopsia renale con immunofluorescenza diretta, poiché questa procedura ha un basso tasso di morbilità.

Quali studi di patologia / citologia / genetica saranno utili per fare o escludere la diagnosi di emorragia alveolare diffusa?

DAH ha tre modelli istopatologici sulla biopsia polmonare aperta:

Capillarite polmonare: infiltrazione neutrofila della parete alveolare e distruzione del capillare che porta a emorragia nei sacchi alveolari.
Blando emorragia: Emorragia senza distruzione alveolare o infiammazione.
Danno alveolare diffuso: setti edematosi ma nessuna infiammazione.

Il modello istopatologico più comune trovato per causare DAH è capillarite polmonare, tipicamente nel contesto di una malattia reumatologica o vasculite sistemica.

biopsia Renale per valutare polmonare renale sindromi, se indicato e per escludere altre patologie che si possono presentare con emorragia polmonare:

Immunofluorescenza può mostrare:

SLE: “clusters” di complessi immuni

Anti-GBM: lineare deposizione di membrane basali

ANCA-associate vasculite granulomatosa e polyangiitis Microscopico: assenza di deposizione del complesso immunitario

Se si decide che il paziente ha un’emorragia alveolare diffusa, come dovrebbe essere gestito il paziente?

L’obiettivo della gestione è quello di stabilizzare il paziente, fermare la progressione del processo patologico e limitare i danni agli organi finali. Il trattamento deve essere diretto alla causa sottostante della DAH (vedere Tabella 2), la più comune è la vasculite sistemica. Nei casi rapidamente progressivi o fulminanti, l’istituzione del trattamento empirico è appropriata.

Tabella 1.

Polmonare Capillaritis	Blando Emorragia	Danno Alveolare Diffuso
Malattie del Tessuto Connettivo: malattia Mista del tessuto connettivo Antiglomerular membrana basale anticorpo (malattia di Goodpasture) Polimiosite Primaria sindrome da anticorpi antifosfolipidi artrite Reumatoide lupus erythematosis Sistemiche (LES) Sistemico sclerodermia	Malattie del Tessuto Connettivo: Antiglomerular membrana basale anticorpo (malattia di Goodpasture) lupus erythematosis Sistemiche	Infezione: associati con ARDS Virale
Sistemica Vasculitides: ANCA-associate vasculite granulomatosa (Wegener) Microscopico polyangitis la sindrome di Behcet Crioglobulinemia Pauci-immune glomerulonefrite Henoch-Schoenlein bacca polmonare Isolata capillaritis (ANCA-positivo o negativo) Idiopatica glomerulonefrite	Farmaci*: Anticoagulant therapy Platelet glycoprotein IIA/IIIB	Drugs*: Amiodarone Cytotoxic agents Nitrofurantoin Penicillamine Propylthiouracil Sirolimus
Drugs*: Diphenylhydantoin Propylthiouracil Retinoic acid syndrome Other: Hematopoietic Stem Cell Transplant Acute lung transplant rejection Ulcerative Colitis Myasthenia gravis Leptosporosis	Other: polmonare Idiopatica hemosiderosis Mitrale stenosi malattia Polmonare veno-occlusiva endocardite batterica Subacuta Leptosporosis apnea Ostruttiva del sonno	Malattia del Tessuto Connettivo: Polimiosite lupus erthematosis
		Altri: Crack cocaine inhalation Hematopoietic stem cell transplant Radiation therapy ARDS (any cause)
		Miscellaneous histologies
		Pulmonary veno-occlusive disease
		Lymphangioleiomyomatosis
		Pulmonary capillary hemangiomatosis
		Fibrillary glomerulonephritis
		Metastatic renal cell carcinoma
		Epitelioide hemangioepithelioma
		Angiocarcoma
		Coriocarcinoma sindrome
* le Droghe sono una causa frequente di TA. pneumotox.com è un motore di ricerca che consente a un medico di determinare rapidamente se un farmaco è stato segnalato per causare malattie polmonari.

Tabella 2.

Acute Exacerbation of Interstitial Lung Disease

Diffuse alveolar damage on backdrop of the underlying ILD

Idiopathic pulmonary fibrosis, Connective-tissue-associated ILD

Acute Interstitial Pneumonitis

Organizing diffuse alveolar damage

Idiopathic (Hamman-Rich syndrome), collagen vascular disease, cytotoxic drugs, infections

Acute Eosinophilic Pneumonia

Eosinophilic infiltration and diffuse alveolar damage

Idiopathic, farmaci

Acuta Criptogenetica Organizzazione di Polmonite

Organizzazione di polmonite

Idiopatica, malattia vascolare del collagene, farmaci, radiazioni, infezioni

Acuta Polmonite da Ipersensibilità

Granulomatosa e cellulare polmonite con danno alveolare diffuso

Inalato antigeni

Glucocorticoidi sono il cardine della terapia, se polmonare capillaritis è l’eziologia di TA.

Dose: Metilprednisolone da 500 mg a 1g al giorno o in dosi divise per tre giorni, quindi 0.5 mg / kg / die
Durata: cono tipicamente prolungato durante i mesi mentre gli agenti immunosoppressivi steroide-risparmiatori sono iniziati ed entrano in vigore

Altri farmaci immunosoppressivi sono diretti all’eziologia sottostante (vedere Tabella 3) e sono somministrati in combinazione con o solo dopo l’impulso glucocorticoide.

Tabella 3.

Serologic	Non-serologic
Complete blood cell counts, Comprehensive metabolic panel, Coagulation studies, Blood smear	Urinalysis with microscopic evaluation
ANA, RF, anti-CCP, P-ANCA, C-ANCA (MPO, PR3), Anti-GBM antibodies, Anti-ds DNA, Antiphospholipid antibodies, Anti-Smith	Transthoracic echocardiogram
Complements, Cryoglobulins	CT chest
	Serial chest X-rays

La ciclofosfamide può essere somministrata più facilmente in pazienti con una diagnosi preesistente di vasculite sistemica e deve essere presa in considerazione in pazienti appropriati con vasculite grave. Si deve considerare attentamente il suo uso empirico a causa del potenziale di tossicità prolungata e del suo ritardo negli effetti terapeutici, che possono arrivare fino a tre settimane dopo la somministrazione. La ciclofosfamide ha un profilo sostanziale di effetti collaterali, tra cui la soppressione del midollo osseo-che può proibirne l’uso nell’unità di terapia intensiva–e la cistite emorragica. Nonostante queste riserve, la combinazione di corticosteroidi a impulsi e ciclofosfamide ha drasticamente ridotto la mortalità nei pazienti con vasculite sistemica.

Se viene presa la decisione di iniziare la ciclofosfamide, la terapia endovenosa presenta vantaggi rispetto alla somministrazione orale, in particolare nel paziente gravemente malato. La somministrazione endovenosa rispetto a quella orale è ugualmente efficace per l’induzione della remissione nella vasculite associata all’ANCA e presenta un minor rischio di neutropenia. L’idratazione adeguata ed il pretrattamento con Mesna dovrebbero essere utilizzati per contribuire a fare diminuire il rischio di cistite dell’emorragia. Deve essere eseguito un attento monitoraggio della conta ematica completa e della funzionalità renale. In caso di evidenza di neutropenia o danno renale, devono essere effettuati adeguati aggiustamenti della dose.

Rituximab è un anticorpo monoclonale anti-CD20 che mira alle cellule B. La dose di impulso i corticosteroidi e IV ciclofosfamide sono considerati l’attuale standard di trattamento per DAH cioè a causa della vasculite sistemica; tuttavia, il profilo degli effetti indesiderati e il potenziale di immunosoppressione grave possono limitare l’uso di ciclofosfamide. Secondo RAVE-ITN, uno studio randomizzato, in doppio cieco, doppio fittizio, di non inferiorità, l’uso di rituximab in pazienti con vasculite associata ad ANCA è stato altrettanto efficace nell’indurre la remissione quanto la ciclofosfamide.

Altre terapie

Devono essere adottate misure di supporto per prevenire la morbilità. Nel paziente gravemente malato, deve essere eseguita l’uso della strategia di protezione polmonare per ventilare e correggere una coagulopatia sottostante. L’infezione è una causa importante di mortalità nei pazienti immunosoppressi, quindi occorre prestare attenzione per prevenire le infezioni iatrogene.

Le terapie di salvataggio sono utilizzate per prevenire la morte in pazienti critici per i quali è necessaria una rapida stabilizzazione e per consentire alle terapie stabilite di avere effetto:

ECMO: L’ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) è una terapia salvavita nei neonati e nei bambini con grave insufficienza respiratoria. Richiede l’accesso a un perfusionista esperto e un centro di assistenza terziaria con chirurghi esperti. ECMO ha una controindicazione relativa nei pazienti con malattia sistemica; tuttavia, diversi casi clinici descrivono l’uso di ECMO nei casi di insufficienza respiratoria grave dovuta a DAH nella vasculite sistemica. Sebbene questi rapporti suggeriscano che l’ECMO possa essere usato, si deve prestare attenzione alla scelta del paziente appropriato per questa terapia, che deve essere considerata una terapia di ultima linea.
Fattore ricombinante umano VIIa: il processo di emostasi richiede un fattore di coagulazione intatto e un normale endotelio vascolare. Il processo di formazione del coagulo inizia dopo la lesione all’endotelio vascolare che rilascia il fattore VII. Il fattore VII circolante si lega al fattore tissutale trovato sulle cellule stromali e sui fibroblasti creando il complesso VIIA / TF, avviando così la cascata di coagulazione estrinseca. Diverse segnalazioni di casi hanno dimostrato l’efficace ritorno dell’emostasi nei pazienti con DAH quando la rf umana VIIa viene somministrata tramite somministrazione broncoscopica o trattamento nebulizzato. 1
Acido transexcamico (TXA): Un agente anti-fibrinolitico sintetico poco costoso che è stato utile nel controllo del sanguinamento da chirurgia orale e cardiaca. I ricercatori hanno utilizzato con successo sia iniezioni aerosolizzate che intrapolmonari di acido transexamico per controllare sei casi di DAH di diverse eziologie. Diverse fonti citano un aumento del rischio di convulsioni post-operatorie nei pazienti che hanno ricevuto TXA. Un ampio studio su pazienti trattati con TXA durante la chirurgia cardiaca ha rilevato che TXA aveva tassi più elevati di convulsioni, necessità di trasfusioni e mortalità.

Il ritiro del farmaco o della tossina sospetta e le cure di supporto sono cruciali nei casi di DAH causati da farmaci o esposizioni.

Qual è la prognosi per i pazienti gestiti nei modi raccomandati?

La storia naturale e la prognosi dipendono dalla causa sottostante del DAH. In quei pazienti che vengono trattati in modo aggressivo con un adeguato trattamento diretto alla diagnosi, il tasso di mortalità rimane elevato, che va dal 13% al 50%, a seconda della diagnosi di base e degli effetti collaterali del trattamento. Se il DAH non viene trattato, i pazienti muoiono per insufficienza respiratoria progressiva. Nonostante le migliori pratiche, i pazienti possono sviluppare ripetuti episodi di DAH, con cui può verificarsi sequela polmonare a lungo termine, come evidenza di fibrosi polmonare ed enfisema.

Quali altre considerazioni esistono per i pazienti con emorragia alveolare diffusa?

NESSUNO

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