Streptococcus bovis Endocardite e la Sua Associazione con Malattia Cronica di Fegato: Un Rischio Sottovalutato il Fattore

Astratto

Streptococcus bovis comprende un gruppo di cocchi gram-positivi che fanno parte del gruppo D di Lancefield classificazione e sono presenti nella flora intestinale del 10% della popolazione sana e nel 29%-55% di pazienti con malattie infiammatorie intestinali o il cancro del colon . Sulla base di riassociazione del DNA studi, una nuova classificazione tassonomica del S. bovis gruppo è stato proposto: Streptococcus gallolyticus per S. bovis biotipo I (S. bovis I) e Streptococcus infantarius (recentemente rinominato Streptococcus lutetiensis) e Streptococcus pasteurianus per S. bovis biotipi II/1 e II/2, rispettivamente . Tuttavia, poiché le procedure che identificano con precisione le nuove specie non sono ancora entrate nell’uso generale, useremo la nomenclatura tradizionale di S. bovis I e S. bovis biotipo II (S. bovis II).

S. bovis è sempre più riconosciuto come causa di endocardite infettiva nell’Europa meridionale ma non negli Stati Uniti. Tuttavia, le attuali conoscenze su questa condizione emergente sembrano essere sia incomplete che controverse. L’endocardite causata da S. bovis I ma non da S. bovis II è stata associata a malignità gastrointestinali sottostanti . Tuttavia, rapporti sporadici hanno anche suggerito la possibile associazione di batteriemia o endocardite di S. bovis I con malattia epatica o malattia neoplastica al di fuori del tratto intestinale .

Diversi centri cardiologici hanno recentemente riportato le caratteristiche cliniche dell’endocardite di S. bovis . In diversi contesti, l’endocardite di S. bovis è stata descritta come una malattia “relativamente benigna” con un alto rischio embolico ma bassa mortalità o una condizione “grave” associata ad un alto tasso di mortalità nonostante il ridotto rischio embolico . Inoltre, oltre all’associazione riconosciuta con lesioni intestinali, questi studi non hanno studiato il possibile ruolo di altre condizioni predisponenti per S. bovis endocardite, né distinguere tra malattia causata da S. bovis io e che ha causato da S. bovis II.

Come parte di una valutazione prospettica di pazienti consecutivi con endocardite infettiva trattati presso l’Ospedale Universitario di Napoli (Italia), abbiamo osservato che la S. bovis classificato come il secondo più comune agente patogeno associato con endocardite dal 2000. Di conseguenza, in questo studio, abbiamo valutato le caratteristiche epidemiologiche, microbiologiche e cliniche dell’endocardite di S. bovis in una serie di pazienti italiani trattati tra gennaio 1990 e agosto 2003. In particolare, abbiamo studiato se, nella nostra città, l’endocardite di S. bovis è associata solo a lesioni gastrointestinali o anche a malattie del fegato, e se questa infezione cardiaca emergente assomiglia o ha un decorso più aggressivo rispetto all’endocardite dovuta ad altre specie streptococciche facilmente trattabili (ad esempio, streptococchi del gruppo viridans).

Pazienti e metodi

Tutti i pazienti con endocardite infettiva ricoverati nel nostro centro di assistenza terziaria sono stati valutati prospetticamente per identificare patogeni causali, suscettibilità agli antibiotici, complicanze ed efficacia dei trattamenti. Tra i 199 pazienti consecutivi con endocardite infettiva definita osservati dal gennaio 1990, 30 (15,1%) avevano endocardite di S. bovis. La diagnosi di endocardite è stata fatta secondo i criteri Duke per i pazienti ricoverati dal 1994 ed è stata rivista con gli stessi criteri per quelli ospedalizzati in precedenza.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a uno screening completo che includeva emocolture (⩾3 su h 12 h), test di risposta in fase acuta, emocromo completo e valutazioni biochimiche e virologiche, inclusi test per il rilevamento dei marcatori del virus dell’epatite B (HBV) e del virus dell’epatite C (HCV). Per tutti i pazienti, l’ecocardiografia transtoracica e / o transesofagea, la radiografia del torace e l’ecografia addominale completa sono state eseguite nei primi giorni di ricovero.

Tutti i segni e sintomi indicativi di un evento embolico (es., improvvisa disfunzione neurologica o visiva, dolore addominale, ematuria, ischemia nella circolazione periferica, disagio toracico e dispnea improvvisa) sono stati valutati. I pazienti con sospetta embolia periferica o che hanno avuto recidiva di febbre durante il trattamento antibiotico sono stati sottoposti a scansione TC o RM, scintigrafia ossea o polmonare, esame doppler ecocolore vascolare o ecografia addominale aggiuntiva, come clinicamente indicato. I principali eventi embolici sono stati considerati quelli che coinvolgono il cervello, la milza, il rene, l’occhio o il polmone.

Pazienti con S. l’endocardite bovis I è stata sottoposta a colonscopia. I polipi intestinali sono stati valutati istologicamente e il termine “adenoma avanzato” è stato riservato agli adenomi con diametro >1 cm in concomitanza con reperti istologici tubulovillosi o villosi, displasia di alto grado o carcinoma precoce .

La diagnosi di cirrosi epatica è stata stabilita sulla base dei risultati degli esami clinici e biochimici e dell’ecografia (schema grossolano, bordi irregolari, ipertrofia del lobo sinistro e ipertensione portale). I batteri sono stati identificati utilizzando metodi convenzionali (colorazione di Gram e test di catalasi) e la determinazione delle specie è stata eseguita utilizzando API 20 Strep (BioMèrieux). Gli studi di suscettibilità agli antibiotici sono stati eseguiti con il metodo Kirby-Bauer; la determinazione della MIC e della concentrazione battericida è stata effettuata utilizzando un metodo di microdiluizione, in conformità con le linee guida NCCLS .

Per l’analisi statistica, le differenze tra variabili continue, riassunte come valori medi ± SD, sono state analizzate con il test t di Student quando normalmente distribuito; altrimenti, sono stati analizzati utilizzando il test Mann-Whitney U. Le differenze tra le frequenze sono state analizzate utilizzando il test χ2. Un valore P di ⩽.05 è stato assunto per indicare la significatività statistica.

Risultati

Trenta pazienti avevano endocardite da S. bovis (28 casi erano dovuti a S. bovis I e 2 a S. bovis II). Le caratteristiche demografiche e cliniche di questi pazienti e di 169 pazienti con endocardite non S. bovis sono riportate nella tabella 1. L’età era 58,6 ± 12,4 anni per il gruppo di endocardite di S. bovis e 46,0 ± 17,0 anni (P = .001) per tutti i pazienti con endocardite. Da notare, 23 (77%) dei 30 pazienti con endocardite di S. bovis erano stati osservati dal 2000. L’endocardite di S. bovis ha avuto una prevalenza di 7% durante 1990-1999 e, dal 2000, ha avuto una prevalenza di 25.3%. I dettagli dei pazienti con endocardite di S. bovis sono riportati nella tabella 2.

Studi ecocardiografici. Ventisette pazienti avevano una valvola nativa infetta e 3 avevano una valvola protesica infetta. Dei 27 casi di infezione valvolare nativa, 12 valvole mitrale e aortica coinvolte, 8 valvole aortiche coinvolte, 4 valvole mitrali coinvolte, 1 valvole aortiche e tricuspide coinvolte e 2 valvole tricuspide coinvolte. I 3 casi di infezione della valvola protesica hanno coinvolto 2 valvole aortiche e 1 valvola mitrale. Un coinvolgimento bivalvolare è stato osservato più frequentemente nei pazienti con endocardite di S. bovis rispetto a quelli con endocardite dovuta ad altri microrganismi (13 su 30 vs. 13 su 169; P < .001). Tutti i pazienti avevano almeno 1 vegetazione valvolare e 14 avevano veget 2 vegetazioni. Nove pazienti hanno avuto una valvola rotta.

Valutazione del fegato. La malattia epatica cronica è stata osservata in 17 (60,7%) dei 28 pazienti con endocardite di S. bovis I. La malattia epatica era correlata al virus in 14 pazienti (12 con malattia da HCV e 2 con malattia da HBV), era associata ad abuso di etanolo in 2 ed era criptogenetica in 1 (paziente 19). Nessuno dei pazienti aveva una storia di abuso di droga. Undici pazienti avevano cirrosi epatica, 3 avevano fibrosi diffusa e 3 avevano epatite cronica. Tra i pazienti cirrotici, 1 (paziente 12) era stato sottoposto a precedente epatectomia parziale per carcinoma epatocellulare e 4 (pazienti 4, 25, 26 e 28) avevano cirrosi scompensata con ascite al momento del ricovero in ospedale.

Tra i 169 pazienti con endocardite non–S. bovis, la malattia epatica cronica è stata osservata in 26 (15,3%; 25 avevano malattia da HCV e 1 aveva malattia da HBV); 3 pazienti avevano cirrosi epatica e 14 avevano una storia di uso di droghe per iniezione. Pertanto, la prevalenza di malattie epatiche croniche tra i pazienti con S. l’endocardite di bovis I era significativamente più alta rispetto a quelle con endocardite con un’altra eziologia (60% vs. 15.3%; P < .001).

Valutazione della colonscopia. Ventisette dei 28 pazienti con endocardite di S. bovis I sono stati sottoposti a colonscopia e i polipi sono stati trovati in 14 (52%). Un paziente (paziente 9) non ha subito questa procedura a causa di gravi condizioni cliniche (insufficienza cardiaca congestizia ed embolie multiple) ed è morto 7 giorni dopo il ricovero. Tra i 14 pazienti con adenoma, 5 avevano polipi adenotubulari, 8 avevano adenoma avanzato (4 dei quali avevano diversi polipi) e 1 aveva un adenocarcinoma del colon. Quattro pazienti (pazienti 10, 17, 26 e 27) avevano sia lesioni del colon che malattia epatica cronica (tabella 2).

I 2 pazienti con endocardite di S. bovis II avevano una funzionalità epatica normale. Uno (paziente 6) è stato sottoposto a colonscopia e non sono state trovate lesioni intestinali. Aveva uno stato dentale molto povero, che era un possibile portale di ingresso per i patogeni. L’altro (paziente 18) era una donna di 21 anni con rhagades anali infiammati.

Eventi embolici. Trentaquattro eventi embolici si sono verificati in 22 (73,3%) pazienti su 30 (tabella 2). L’incidenza di eventi embolici tra i pazienti con endocardite di S. bovis è stata superiore a quella tra quelli con endocardite dovuta ad un’altra eziologia (22 su 30 contro 68 su 169 pazienti; P = .002). Tra questi 22 pazienti, l’embolia ha coinvolto il cervello nel 40,9%, la milza nel 27,3% e sia il rene che il polmone nel 9,1%. Non sono state osservate differenze nella distribuzione delle embolie periferiche tra pazienti con endocardite di S. bovis e pazienti con endocardite non di S. bovis.

Embolie erano già presenti al momento del ricovero in 14 (46,7%) di 30 pazienti. Eventi embolici ospedalieri si sono verificati in 18 pazienti (60%), nonostante un appropriato trattamento antibiotico. La maggior parte di questi eventi embolici è stata osservata 8-21 giorni (15,6 ± 9,8 giorni) dopo l ‘ inizio della terapia. Di interesse, 9 pazienti con embolie ospedaliere avevano avuto un evento embolico prima del ricovero. Inoltre, l’embolia che si verifica durante l’ospedalizzazione sembrava essere più frequente tra i pazienti con malattia epatica.

Diskitis. Al momento del ricovero, 7 pazienti con endocardite di S. bovis (23.3%) ha mostrato segni e sintomi di diskitis, e 5 di loro avevano anche sperimentato importanti eventi embolici prima del ricovero in ospedale. Al contrario, solo 1 paziente (che aveva endocardite da Staphylococcus aureus) tra i 169 pazienti con endocardite causata da altri agenti aveva un coinvolgimento vertebrale (P < .001). Di interesse, per i 7 pazienti con coinvolgimento della colonna vertebrale, i sintomi della diskite erano le manifestazioni cliniche iniziali della malattia. La risonanza magnetica della colonna vertebrale del paziente 16 con grave diskite è mostrata in figura 1.

sensibilità agli Antibiotici di studi. Tutti i ceppi erano suscettibili a penicillina, ampicillina, vancomicina e teicoplanina. È stata notata resistenza a diversi antibiotici: il 73% dei ceppi era resistente alla tetraciclina, il 63% era resistente all’eritromicina, il 40% era resistente al trimetoprim-sulfametossazolo, il 23% era resistente alla ciprofloxacina e il 17% era resistente all’ofloxacina. Tra gli aminoglicosidi, il 57% dei ceppi era resistente all’amikacina, il 53% era resistente alla tobramicina, il 13% era resistente alla gentamicina e il 10% era resistente alla netilmicina; nessuno dei casi di resistenza ad alto livello. Ventidue (73%) su 30 ceppi erano resistenti alla streptomicina; di questi, 6 (27%) hanno mostrato resistenza ad alto livello (MIC di streptomicina, >2000 mg/L).

Trattamento. Diciotto pazienti sono stati trattati con la sola terapia medica e 12 con terapia medica e chirurgia. Tre pazienti (pazienti 13, 28 e 30) hanno richiesto un intervento chirurgico cardiaco precoce poco dopo il ricovero. Il trattamento antibiotico è stato, nella maggior parte dei casi, una combinazione di ampicillina (12 g iv) e gentamicina (3 mg/kg al giorno iv) o netilmicina (5 mg/kg al giorno iv) per le prime 2 settimane, seguita da ampicillina da sola per altre 2 settimane. Per i pazienti con diskite, ciprofloxacina o levofloxacina hanno sostituito l’aminoglicoside dopo la seconda settimana di trattamento. Questi ultimi pazienti sono stati trattati per 2 mesi.

Cinque pazienti (16,7%) su 30 sono deceduti; 3 avevano ricevuto la sola terapia medica e 2 erano stati sottoposti a intervento chirurgico. La morte è stata il risultato di una grave embolia cerebrale nei pazienti 9 e 28, cirrosi HCV scompensata nei pazienti 4 e 25 e complicanze post-operatorie nel paziente 5.

L’intervallo tra l’insorgenza della febbre e la diagnosi è stato di 118,3 ± 55,3 giorni (intervallo, 42-240 giorni) per i pazienti che hanno avuto bisogno di un intervento chirurgico e di 73,7 ± 40,2 giorni (intervallo, 30-180 giorni) per coloro che hanno recuperato con la sola terapia medica (P = .028).

Discussione

Questo studio è stato condotto per chiarire ulteriormente alcuni aspetti importanti dell’endocardite di S. bovis, una malattia che ha recentemente suscitato interesse per la sua incidenza apparentemente crescente negli ultimi anni. Infatti, il 77% dei pazienti in questa serie è stato visto negli ultimi 4 anni.

Abbiamo confermato che l’endocardite dovuta all’infezione da S. bovis I era associata all’età avanzata e ad un coinvolgimento più frequente delle valvole native (aortica da sola o in combinazione con altre valvole) . Tuttavia, la scoperta più interessante nei nostri pazienti con S. bovis I endocardite era che, oltre alla già consolidata associazione con lesioni del colon (47% in questa serie) , abbiamo trovato una notevole associazione con malattia epatica cronica (60%). Questi dati sono più degni di nota se consideriamo che la prevalenza della malattia epatica nei nostri pazienti con endocardite dovuta ad altri microrganismi era del 15,3% e, se si escludono i tossicodipendenti, del 7,1%.

L’associazione di batteriemia o endocardite di S. bovis con malattia epatica cronica è stata precedentemente riportata solo in casi aneddotici o studi retrospettivi . Nelle serie recenti, l’associazione con la malattia del fegato non è stata valutata . Uno studio retrospettivo che ha coinvolto 92 pazienti con batteriemia o endocardite dovuta a S. bovis ha mostrato la presenza di malattia epatica nel 50% dei pazienti come una singola condizione associata o, meno spesso, combinata con lesioni del colon . Abbiamo anche osservato che la malattia del fegato e gli adenomi del colon si escludevano a vicenda in tutti tranne 4 dei nostri pazienti.

S. bovis I è un normale abitante del tratto gastrointestinale e il trasporto fecale è ancora più alto per i pazienti con neoplasie del colon . Pertanto, è concepibile che la batteriemia spontanea, attraverso la neoangiogenesi tumorale e la necrosi della parete del vaso, possa portare alla colonizzazione della valvola e all’endocardite. Inoltre, malattie diverse dal cancro del colon, come la cirrosi epatica, possono predisporre i pazienti alla batteriemia sistemica a causa dello smistamento intraepatico del sangue e della ridotta clearance batterica dal sangue portale . Condizioni di microambiente favorevoli per la proliferazione di batteri anaerobici e S. bovis possono essere indotte da TNF-α . Alti livelli di questa citochina si trovano in pazienti con malattia epatica virale cronica e sono correlati alla gravità della malattia .

Un’altra importante osservazione emersa da questo studio è il tasso particolarmente elevato di coinvolgimento bivalvolare (43%) ed embolia (73,3%) nei pazienti con endocardite di S. bovis, rispetto a quelli con endocardite causata da altri agenti. Dati simili sono stati recentemente riportati da altri . L’endocardite infettiva che coinvolge più valvole è rara . Nella nostra serie, il coinvolgimento bivalvolare era del 12,3% nella popolazione generale (43,3% in S. bovis endocardite e 7,7% in altre endocarditi). La batteriemia continua e la capacità di S. bovis di aderire al collagene, alla fibronectina e alla laminina possono spiegare la tendenza di S. bovis a infettare >1 valvola .

L’endocardite causata da S. bovis I è stata spesso complicata da un alto tasso di eventi embolici (73,3% dei pazienti), spesso multipli. A causa dei loro livelli più bassi di albumina, i pazienti cirrotici sembravano più inclini alle embolie. Questo risultato è coerente con il nostro precedente rapporto che bassi livelli di albumina possono essere un predittore di embolia . Sebbene la maggior parte di queste embolie maggiori si sia verificata in una fase precedente della malattia, non era raro osservarle anche in una fase successiva, nonostante un adeguato trattamento antibiotico. Ciò è in contrasto con l’ipotesi che il rischio di embolia dovrebbe diminuire man mano che la terapia specifica continua . L’alto tasso di embolia tardiva nella nostra serie può essere spiegato, almeno in parte, dall’alto tasso di coinvolgimento bivalvolare, dalla presenza di vegetazioni multiple e dall’alto tasso di embolie già presenti al momento del ricovero. In effetti, è stata riportata un’alta incidenza di embolie tardive in pazienti che hanno già avuto un evento embolico durante il decorso della malattia .

Un aspetto peculiare dell’endocardite infettiva di S. bovis sembra essere il coinvolgimento vertebrale, che è raro nei casi di endocardite infettiva dovuta ad altri agenti patogeni. In questa serie, era 23.3%, che è simile a quello osservato altrove . È stata riportata spondilodischite dovuta a S. bovis durante batteriemia con o senza endocardite . Ad oggi, la patogenesi del coinvolgimento spinale durante l’endocardite è controversa. In particolare, si può chiedersi se la diskite debba essere considerata un fenomeno embolico o il risultato della semina durante la batteriemia. Nella nostra serie, la diskite era sempre il primo segno di malattia. Sembra che questo microrganismo possa avere un particolare tropismo per la colonna vertebrale e si può sostenere che la colonizzazione ossea si verifica contemporaneamente alla colonizzazione della valvola durante la batteriemia sostenuta piuttosto che come conseguenza dell’embolia periferica. I sintomi della diskite possono causare una diagnosi ritardata di endocardite e il conseguente rischio di gravi complicanze.

Un particolare risultato di questa serie è stata l’osservazione di 2 pazienti con endocardite della valvola tricuspide. L’endocardite della valvola tricuspide dovuta a S. bovis sembra essere una condizione rara; ad oggi, solo 7 casi sono stati riportati in letteratura . La virulenza degli organismi e difetti del setto o anomalie valvolari possono svolgere un ruolo.

La mortalità ospedaliera da endocardite di S. bovis è stata riportata come 2% -18%; nella nostra serie, era 16.7%. È logico supporre che la mortalità in questa serie possa essere influenzata da una combinazione di diversi fattori, come le condizioni cliniche sottostanti, il ritardo nella diagnosi e la gravità dell’embolia e del coinvolgimento della valvola. In effetti, c’è stato un ritardo significativo nella diagnosi per i pazienti che sono morti o hanno richiesto un intervento chirurgico.

In conclusione, questo rapporto sottolinea che, oltre al coinvolgimento del colon, esiste una stretta relazione tra malattia epatica e endocardite di S. bovis I, almeno nella nostra città; pertanto, si raccomanda un attento studio della funzionalità epatica in questi pazienti. S. l’endocardite di bovis è caratterizzata da un alto tasso di coinvolgimento bivalvolare ed embolia. L’insorgenza della malattia può essere atipica, con complicazioni insolite come la diskite che può ritardare la diagnosi e peggiorare la prognosi. Nel prossimo futuro, studi specifici sulla diversità delle sottospecie potrebbero chiarire il diverso comportamento epidemiologico e clinico dei ceppi appartenenti al gruppo S. bovis.

Ringraziamenti

Ringraziamo il Prof. Bruno Hoen e il Dr. Chistopher H. Cabell per aver recensito criticamente l’articolo e Geltrude Fiorillo per la sua preziosa assistenza tecnica.