Cellule e tessuti bersaglio
La differenziazione del trofoblasto è stata descritta in dettaglio in precedenza (vedi Capitolo 29). Sia i trofoblasti villi che extravillosi sono soggetti a trasformazione neoplastica; nello specifico, si pensa che i fenotipi proliferativi (citotrofoblasto villi, impianto precoce / colonna cellulare e trofoblasto extravilloso di transizione)siano le cellule di origine della neoplasia del trofoblasto (Fig. 30.2). I trofoblasti maturi non proliferativi (il sincitiotrofoblasto villoso e il trofoblasto extravilloso maturo) sono percepiti come terminali differenziati e presumibilmente non suscettibili alla trasformazione neoplastica, sebbene i loro fenotipi siano visti nella maturazione dell’altra neoplasia del trofoblasto. Va sottolineato, tuttavia, che in definitiva, tutti questi fenotipi derivano dal citotrofoblasto villoso, la presunta cellula trofoblastica staminali/progenitrici.
Il citotrofoblasto villoso è considerato la cellula di origine sia per CHM che per coriocarcinoma. La diagnosi di entrambi è basata sull’identificazione sia della proliferazione citotrofoblastica che dell’atipia. I citotrofoblasti sono considerati cellule staminali/progenitrici del trofoblasto, che macchiano fortemente sia per i marcatori p63 che proliferativi, nonché per le citocheratine, ma essenzialmente non reattivi per hCG, inibina e lattogeno placentare umano (hPL) (vedere Capitolo 29).
I sincitiotrofoblasti, tipicamente multinucleati, si formano bruscamente nei villi corionici dai citotrofoblasti e presentano una notevole differenziazione citoplasmatica e si colorano intensamente per la gonadotropina corionica umana (hCG) e l’inibina, anche se solo nel primo trimestre (vedere Capitolo 29). Il citoplasma sincitiotrofoblasto può diventare vacuolato; questi vacuoli possono fondersi per formare “lacune”, nel qual caso la cellula assume un aspetto irregolare, pizzo. Tale aspetto del sincitiotrofoblasto può essere visto in talpe sia complete che parziali. Nella talpa completa, questo componente è distintamente immaturo, producendo una disposizione festonata lussureggiante di sincitiotrofoblasto concentrico che sembra cascare dai villi coinvolti. Al contrario, nella talpa parziale, l ‘ “atipia” sincitiotrofoblastica è più sommessa, limitata a aggregati più piccoli ma ancora disposti concentricamente in alcuni villi. Il termine iperplasia sincitiotrofoblastica è spesso applicato ai villi in questo contesto; tuttavia, l’aspetto è più probabile il risultato di un anormale processo di maturazione trofoblastica piuttosto che una proliferazione di queste cellule.
Il trofoblasto extravilloso è considerato la cellula di origine sia per le lesioni del tumore trofoblastico PSTT che epitelioide (ETT), che sono significativamente meno comuni dei tumori del trofoblasto villoso. I trofoblasti extravillosi sono derivati dal citotrofoblasto in due scenari.
All’inizio della gestazione, i trofoblasti extravillosi evolvono sotto le colonne citotrofoblastiche di ancoraggio all’inizio della gestazione e invadono il decidua e il miometrio superficiale. Queste cellule sono fortemente immunoreattive per inibina e MelCAM (noto anche come MCAM, MUC18, e CD146), come lo sono le cellule nella loro controparte maligna, il PSTT. Nella loro forma benigna, si incontrano nel sito di impianto endomiometriale all’inizio della gravidanza in associazione con fibrina Nitabuch.
Più tardi nella gestazione, il trofoblasto extravilloso emerge dai villi mentre incontrano la matrice extracellulare, sia che si tratti di fibrinoide in seguito alla degenerazione dei villi coriali nelle membrane fetali, alla piastra basale, o nella fibrina perivillosa, come nelle isole del trofoblasto intraplacentare in tutto il disco placentare (vedere Capitolo 29). Queste cellule hanno un fenotipo variabile, a seconda di dove sono in transizione dal citotrofoblasto. I trofoblasti extravillosi meno maturi o “transitori” (epitelioidi) hanno un citoplasma più vacuolato, mantengono l’espressione p63 e ciclina E e la loro controparte trasformata definisce l’ETT. I trofoblasti extravillosi più maturi hanno un citoplasma più eosinofilo e hanno completamente perso la loro espressione di p63. Queste cellule sono abbastanza simili in immunofenotipo a quelli osservati nel sito di impianto precoce o PSTT, essendo inhibin e MelCAM positivi. A differenza del PSTT, dove il trofoblasto extravilloso immunofenotipicamente simile è in grado di subire raramente la trasformazione neoplastica, nella placenta matura e negli ETTs questi trofoblasti extravillosi più maturi sono un prodotto del trofoblasto transitorio (epitelioide) in maturazione. Prevedibilmente, il trofoblasto extravilloso maturo sarà più evidente nei tessuti gestazionali normali o nei noduli residui del sito placentare dopo la gravidanza e meno probabile da incontrare in ETTs in cui il tumore è composto principalmente da trofoblasto transitorio maligno (epitelioide) non in maturazione. Questo spiega la bassa percentuale di colorazione delle cellule per MelCAM in ETTs. Sia PSTT che ETT sono fortemente immunoreattivi per citocheratine, hPL e GATA3 e debolmente reattivi per hCG, 7 con ETTS che è più variabile in questo senso. Il marcatore più distintivo di ETT è p63 (vedi più avanti), ancora una volta perché il trofoblasto transitorio (epitelioide) mantiene l’espressione p63.
Questi percorsi di differenziazione trofoblastica e le loro controparti neoplastiche sono integrati schematicamente in Fig. 30.2. Un punto importante da affrontare qui è la differenza nella terminologia, utilizzata in riferimento al lignaggio extravilloso del trofoblasto in particolare. In gran parte della letteratura, queste cellule sono state indicate come trofoblasto “intermedio”, soprattutto perché, morfologicamente, hanno un fenotipo” intermedio ” tra citotrofoblasto e sincitiotrofoblasto. Tuttavia, poiché siamo giunti a riconoscere che queste cellule rappresentano il prodotto di percorsi di differenziazione distinti da quello che avviene nei villi coriali (differenziazione del citotrofoblasto in sincitiotrofoblasto), crediamo fortemente che il termine più appropriato, e forse intuitivo, per questi trofoblasti “nonvillosi” sia il trofoblasto “extravilloso”. Inoltre, altrove in letteratura, il trofoblasto extravilloso è stato spesso distinto in base alla posizione nella placenta e l’origine di ETT è spesso attribuita al trofoblasto “corionico”, il trofoblasto extravilloso nelle membrane fetali. Sebbene i trofoblasti extravillosi nelle membrane fetali siano infatti spesso vacuolati e corrispondano al tipo corionico o epitelioide, li interpretiamo come un modello di differenziazione più generico, a significare una “transizione” dal citotrofoblasto al trofoblasto extravilloso maturo che si può incontrare nella fibrina intraplacentare e nella superficie materna, così come nelle membrane extraplacentali (vedi Capitolo 29).8 Pertanto, nell’attribuire l’origine di ETT a tale trofoblasto extravilloso “transitorio”, ci aspettiamo che l’origine possa essere o membrane o superficie materna della placenta, quest’ultima una fonte molto logica per molti noduli conservati del sito di impianto spesso incontrati dopo la gravidanza—e una presunta fonte di ETT occasionali-nel corpus (vedi Fig. 30.2).8
Studi recenti implicano che questi sottotipi trofoblasti possono essere distinti in parte dalla loro espressione di un particolare fattore di trascrizione, p63. p63 è correlato sia a p53 che a p73 e codifica due diverse isoforme, una forma a tutta lunghezza simile a p53 (TAp63) e un’isoforma troncata (ΔNp63) che è comunemente espressa nell’epitelio squamoso.9 Colonne trofoblastiche, adiacenti alle strutture villose nella placenta precoce, e il citotrofoblasto villoso esprimono fortemente ΔNp63. Le cellule in transizione dal citotrofoblasto al trofoblasto extravilloso maturo (trofoblasto extravilloso” transitorio ” o epitelioide) esprimono anche ΔNp63 (vedi Capitolo 29), ma i sincitiotrofoblasti e i trofoblasti extravillosi più maturi sono p63 negativi. TAp63,d’altra parte, è noto per essere espresso in trofoblasto extravilloso nelle membrane fetali, 7 ma la sua espressione in cellule simili nelle isole intraplacentali e nella piastra basale è meno chiara. Il modello di espressione di p63 suggerisce che, come in altri epiteli, è governato sia dalla maturazione che dalla vicinanza del trofoblasto al mesenchima di supporto.8
Nonostante le differenze biologiche tra i vari tipi cellulari dello spettro trofoblastico, tutti i fenotipi del trofoblasto condividono l’espressione comune di alcune proteine. La definizione di tali modelli di espressione genica sovrapposti può essere sfruttata nella pratica diagnostica di routine in generale e in particolare per classificare i tumori del tratto riproduttivo femminile con atipia prominente. In precedenza, i marcatori più utili comuni a tutte le linee cellulari trofoblastiche erano le cheratine, ma la sua bassa sensibilità (come è espressa anche da carcinomi rilevanti per la tipica diagnosi differenziale) ne ostacola l’utilità. Più recentemente, la proteina enhancer-binding GATA3 è stata trovata per essere espressa nella maggioranza (80% o migliore) di tutte le proliferazioni del trofoblasto, sia benigne che maligne. Pertanto, la rilevazione dell’espressione GATA3 nucleare in un tumore difficile da classificare può essere molto utile nel riconoscere la sua origine trofoblastica ed escludere diagnosi concorrenti di vari carcinomi mülleriani di alto grado e tumori pelvici di origine sconosciuta. Naturalmente, bisogna essere consapevoli che i carcinomi derivanti dall’esterno del sistema mülleriano (cioè uroteliale e mammario) esprimono anche GATA3. L’espressione GATA3 può anche diminuire nei villi coriali delle placenti a termine, ma questo non pone alcun problema per l’uso diagnostico. Pertanto, l’inclusione di GATA3 nei pannelli di immunofenotipizzazione tumorale può essere utile quando si valutano tumori difficili nel corretto contesto clinico e patologico.