Abstract
È noto che la carbamazepina produce l’effetto collaterale dell’euforia. Come tale, si presta ad essere una droga di abuso, in particolare nella popolazione adolescente. Questo studio retrospettivo ha valutato l’abuso di carbamazepina, il corso di trattamento e la morbilità associata negli adolescenti cinesi. La dose mediana di carbamazepina risultante in sovradosaggio è stata di 2.000 mg (800-5.000). I pazienti provenivano in gran parte da aree periferiche urbane-rurali (76,47%, 52.94%) con rendimento scolastico entro l’ultimo intervallo 1/3 e (52,94%) non supervisionato dai genitori. 35.29% sperimentato un evidente senso di euforia. Tutti i pazienti hanno avuto sintomi a carico del sistema nervoso, 6 (35,29%) casi hanno sviluppato coma (GCS < 8) e 5 (29,41%) casi hanno avuto convulsioni. Quattro casi sono stati trattati con emodialisi. Il tasso di incidenza nei pazienti giovani con uso ripetuto di carbamazepina e senza la supervisione dei genitori è stato superiore a quello nei pazienti trattati per la prima volta (5/7 rispetto a 4/10), ma la differenza non è stata significativa. La dose tossica degli utilizzatori ripetuti è stata di 3428 ± 1035 mg, significativamente superiore a quella di 1470 ± 646 mg negli utilizzatori per la prima volta (). La carbamazepina può produrre un senso di euforia, che è più probabile che porti al suo abuso e sovradosaggio negli adolescenti. Prevenire l’abuso di carbamazepina e il sovradosaggio sarà fondamentale per educare gli adolescenti a rischio e prevenire le morbilità associate in futuro.
1. Introduzione
La carbamazepina è spesso usata per il trattamento dei disturbi convulsivi e del dolore neuropatico . È usato off-label come trattamento di seconda linea per il disturbo bipolare e in combinazione con un antipsicotico quando il trattamento con un antipsicotico convenzionale da solo non è riuscito . La carbamazepina, come farmaco triciclico, può produrre una sensazione di euforia. Questo è generalmente notato come un effetto collaterale dell’uso a lungo termine, come visto nei singoli rapporti . Tuttavia, gli esperti hanno attentamente sottolineato in alcuni casi rapporti che il suo potenziale di abuso può essere causato dall’effetto euforico del farmaco .
L’uso di sostanze negli adolescenti è un importante problema di salute pubblica. Ricerche precedenti hanno identificato l’adolescenza come il periodo di picco per l’inizio dell’uso di sostanze, un’epidemia che conferisce grandi oneri per la salute in questa fascia di età. L’uso di sostanze spesso progredisce verso l’abuso, e negli adolescenti questo può coinvolgere tabacco, alcol e/o droghe illecite (ad esempio, cannabis, stimolanti di tipo anfetaminico, cocaina, oppioidi e nuove sostanze psicoattive o le cosiddette droghe legali). E ‘ ben accettato che l’abuso di tabacco e alcol si verifica in tutti i continenti e paesi in misura diversa. Mentre l’abuso di droga è spesso segnalato nei paesi del Sud Africa, America e Nord Europa, ci sono poche segnalazioni in altre aree del mondo , forse a causa della mancanza di dati o studi pertinenti.
L’uso di sostanze negli adolescenti cinesi è raramente riportato. Inoltre, si sa poco sull’uso di carbamazepina negli adolescenti che hanno progredito ad abuso e/o sovradosaggio. Pertanto, l’obiettivo del presente studio era quello di caratterizzare i modelli di uso di carbamazepina e le conseguenti morbosità in una popolazione di adolescenti ricoverati nell’unità di terapia intensiva pediatrica dell’Ospedale Shengjing della China Medical University. A nostra conoscenza, questo è il primo studio di questo tipo sull’abuso e il sovradosaggio di carbamazepina. Abbiamo analizzato e riassunto i dati sociali insieme alla gestione clinica di questi pazienti e vorremmo che questo studio potesse attirare le preoccupazioni sull’abuso di carbamazepina da tutti i circoli sociali e fornire un aiuto per il trattamento clinico dei pazienti con tossicità da carbamazepina.
1.1. Pazienti
È stata condotta una revisione retrospettiva di tutti i pazienti adolescenti disponibili ricoverati nell’unità di terapia intensiva pediatrica con sovradosaggio di carbamazepina tra gennaio 2015 e luglio 2016 presso l’ospedale Shengjing, China Medical University. Questo studio è stato approvato dal Comitato etico della medicina dell’ospedale Shengjing della China Medical University (2016PS288K). I dati clinici sono stati raccolti in modo da mantenere la privacy del paziente; i record e le informazioni dei pazienti sono stati resi anonimi e deidentificati prima dell’analisi.
I criteri diagnostici di tossicità includevano (1) una storia di uso di carbamazepina; (2) concentrazione di carbamazepina nel sangue venoso ≥ 12 µg/ml come testato dopo l’ammissione; (3) risultati clinici di cambiamento di coscienza, stato mentale alterato o disturbi del movimento degli arti; e/o (4) depressione respiratoria. Non c’erano criteri di esclusione.
2. Metodi
Ci assicuriamo che la nostra segnalazione manoscritta aderisca alle linee guida STROBE per la segnalazione di questo studio osservazionale.
La concentrazione di carbamazepina nel sangue è stata testata usando il sistema TDxFLx (Abbott, USA) nel modo standard. Entro due ore dal ricovero in ospedale, sono stati raccolti due ml di sangue venoso da ciascun paziente. Il test è stato completato entro due ore dopo la separazione del siero.
È stato utilizzato un modulo di raccolta dati per ottenere informazioni dai tutori legali dei pazienti, tra cui la storia di nascita, la storia personale di crescita e sviluppo, lo stato coniugale ed economico dei genitori, lo stato di tutore, la posizione scolastica, le prestazioni scolastiche e la storia dei farmaci passati dei pazienti. Ai pazienti è stato chiesto il loro motivo per l’uso di carbamazepina, i sentimenti dopo l’uso del farmaco e lo stato del farmaco di coetanei di vicinato di età simile. Altri dati clinici sono stati raccolti dal personale medico.
È stato istituito un database utilizzando il software Excel (2007) con doppia immissione dei seguenti dati clinici: età, sesso, indirizzo di casa, decorso della malattia, stato del tutore, storia di uso di sostanze, farmaci concomitanti, concentrazione di farmaci nel sangue, principali test di laboratorio, corso del trattamento e prognosi.
2.1. Analisi statistica
L’analisi dei dati è stata condotta utilizzando il software SPSS 13.0. Le variabili discrete sono state espresse come conteggi (percentuali) e le variabili continue sono state espresse come media ± deviazione standard (SD). Le differenze nelle caratteristiche demografiche e cliniche dei gruppi di pazienti sono state valutate utilizzando il test del chi-quadrato per le variabili categoriali. Le variabili continue sono state analizzate usando il test dello studente; è stato considerato statisticamente significativo.
3. Risultati
3.1. Dati demografici
La tabella 1 mostra le caratteristiche descrittive dello studio. I pazienti (vedere Tabella supplementare S1) avevano un’età compresa tra i 12 e i 14 anni, con la maggior parte degli individui di sesso femminile (58,82%) e di aree urbane-rurali marginali (82,35%). Tutti i pazienti erano studenti di grado 6-7, con 52.94% () con rendimento scolastico al 33 ° percentile o meno. In tutto, il 52,94% () dei pazienti non è stato supervisionato dai genitori per più di un anno. Di questi, cinque vivevano con i nonni a causa del divorzio dei genitori () o del lavoro in aree straniere (). Inoltre la mancanza di supervisione dei genitori era dovuta all’iscrizione al collegio () e c’era un caso in cui il padre del paziente era imprigionato e la madre era persa.
3.2. Uso di sostanze
Tutti i pazienti sono stati ricoverati in ospedale per sovradosaggio da carbamazepina. La dose mediana ingerita era 2.000 mg (intervallo 800-5.000 mg) con una dose di farmaco ≤ 1.500 mg in 4 casi. Il più basso livello di carbamazepina nel sangue rilevato entro sei ore dall’ammissione era di 15,34 µg/ml. La maggior parte dei pazienti (70,59%) aveva livelli ematici di carbamazepina superiori a 20 µg/ml (limite superiore monitorato nel nostro ospedale). Tutti i 17 casi sono stati trattati con una lavanda gastrica completa entro 1,5 ore dall’ingestione di carbamazepina. Le ragioni auto-riportate per l’uso di carbamazepina includevano essere una “cosa interessante” associata alla lealtà personale (41,18%), una cosa divertente (23.53%), senso di euforia dopo un uso ripetuto (23,53%) e mancanza di desiderio di frequentare la scuola (11,76%). Di tutti i pazienti, il 41,18% ha usato il farmaco due o più volte. Per quanto riguarda altri fattori importanti, il 35,29% ha sperimentato un senso consapevole di euforia, l ‘11,76% ha usato metadone, l’ 11,76% ha bevuto coca cola, il 5,88% ha avuto una storia di abuso di alcol e il 5,88% () ha usato metadone e bevuto coca cola. Tutti i pazienti avevano una media di 4 compagni di classe (intervallo 2-10 compagni di classe) con abuso di carbamazepina (dose: 200-1.500 mg).
3.3. Manifestazioni cliniche
Le manifestazioni cliniche del sovradosaggio di carbamazepina si sono verificate ore dopo l’ingestione. Il tempo mediano per il ricovero ospedaliero a causa di sovradosaggio è stato di 6 ore (intervallo 2-24 ore) dopo l’ingestione di carbamazepina. Le manifestazioni cliniche frequentemente riscontrate sono state capogiri e cefalea (100%), squilibrio (88,24%), vomito (76,47%), sincope (76,47%) e disturbi della coscienza (64,71%). Tutti gli undici pazienti trovati ad avere disturbi consci sono stati sottoposti a risonanza magnetica. Cinque di questi pazienti sono stati trovati per avere edema della sostanza bianca ed i casi restanti erano insignificanti. Le sequele meno frequenti osservate a seguito di sovradosaggio di carbamazepina includevano il Glasgow Coma score (GCS) < 8 (35.29%), polmonite da aspirazione (35,29%), convulsioni (29,41%), coma e abrasione cutanea (23,53%) e coma e convulsioni (11,76%). L’ipopnea parossistica durante il coma si è verificata in quattro casi (23,53%) ma non ci sono stati casi di insufficienza respiratoria. La febbre è stata osservata nel 23,53% dei pazienti, così come l’incontinenza urinaria e fecale nel 17,65% dei pazienti. Inoltre, 35.Il 29% aveva aritmie lievi (bradicardia sinusale (), tachicardia sinusale () e contrazioni ventricolari premature multiple ()) ma nessuna disfunzione circolatoria. A un’ora dall’ammissione, il 64,71% aveva leucocitosi > 10 × 109/L con un innalzamento dominante dei neutrofili. Elevati livelli di glucosio nel sangue > 7 mmol / L sono stati osservati nel 35,29% () della popolazione di pazienti. Quattro pazienti (23,53%) hanno avuto ipopotassiemia lieve e uno (5,88%) ha avuto iponatriemia lieve. Alterazioni patologiche nei livelli ematici di proteina C-reattiva, procalcitonina, emoglobina, piastrine, creatinina e aminotransferasi non sono state riscontrate in nessun paziente.
3.4. Trattamento e prognosi
Tutti i 17 pazienti sono stati trattati con lavanda gastrica completa entro sei ore dal ricovero. Dei nove pazienti che hanno riscontrato coma (GCS < 8) o convulsioni, quattro sono stati trattati con 2-3 cicli di emodialisi. I restanti cinque casi non hanno ricevuto tale trattamento a causa di motivi personali. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella lunghezza del coma, nel numero di convulsioni, nella durata del soggiorno o nella prognosi, nei pazienti trattati con emodialisi rispetto a quelli che non sono stati sottoposti a emodialisi. L’altro trattamento ha incluso la catarsi, la sostituzione fluida e la diuresi. Tutti i pazienti sono stati dimessi con pieno recupero.
3.5. Modelli di utilizzo della carbamazepina
Come mostrato nella Tabella 1, i pazienti sono stati divisi in due gruppi: utilizzatori per la prima volta di carbamazepina e utilizzatori ripetuti di carbamazepina; i loro fattori demografici e il loro decorso clinico sono stati valutati all’interno di ciascun gruppo. Non c’era alcuna differenza significativa tra questi due gruppi per quanto riguarda il sesso, il rendimento scolastico nel 33 ° percentile o meno, farmaci concomitanti, un senso di euforia, GCS < 8 o convulsioni. L’abuso più frequente di carbamazepina è stato osservato in pazienti senza supervisione parentale più di un anno (). Al momento del sovradosaggio, i consumatori ripetuti di carbamazepina avevano dosi tossiche più elevate rispetto ai consumatori di carbamazepina per la prima volta, e questa differenza era significativa (). Non c’era alcuna differenza significativa nel tempo di ammissione tra i due gruppi.
4. Discussione
In Cina, l’uso di sostanze negli adolescenti è frequentemente riportato e, analogamente alla maggior parte dei paesi, la maggior parte di questi rapporti si concentra sul tabacco e sull’alcol . L’abuso di alcol è marcatamente elevato nei bambini cinesi lasciati indietro, in quanto questi bambini non hanno la tutela dei genitori e sono in definitiva a rischio di comportamenti avversi e suicidio . A differenza dei bambini lasciati indietro, la maggior parte degli adolescenti cinesi che vivono nelle aree urbane sono l’unico figlio delle loro famiglie e, a causa della rigida gestione familiare, sono raramente coinvolti nell’abuso di sostanze. A causa di fattori economici, gli adolescenti che risiedono nelle aree rurali hanno meno probabilità di sperimentare l’abuso di droghe rispetto a quelli che risiedono nelle aree urbane. Allo stato attuale, c’è una scarsità di letteratura specifica per l’abuso e la dipendenza da carbamazepina. In questo studio, la maggior parte dei pazienti con abuso di carbamazepina proveniva da aree periferiche urbane-rurali e mancava della supervisione dei genitori, consentendo così l’accesso e l’abuso di droghe. Carbamazepina è un farmaco di prescrizione che non dovrebbe essere facilmente accessibile dagli adolescenti. Tuttavia, in alcune aree può essere comodamente acquistato da farmacie senza certificazione o limitazione alla quantità acquistata. Chiaramente, tale gestione sciolta apre le porte al potenziale di uso e abuso di sostanze.
Insieme ad altri dati nazionali sul comportamento degli adolescenti e degli adolescenti, le tendenze nel comportamento a rischio possono essere raccolte dalla sorveglianza attraverso i centri antiveleni. Con oltre 5.000 rapporti annuali ai centri antiveleni sulle esposizioni intenzionali sulla proprietà della scuola, il personale scolastico, i genitori e i tutori devono essere consapevoli delle sostanze farmaceutiche e non farmaceutiche utilizzate per abuso, uso improprio o suicidio . Questo studio descrive i dati demografici e i modelli di utilizzo degli adolescenti ammessi per sovradosaggio di carbamazepina. È importante sottolineare che nessuno dei pazienti in questo studio aveva una storia di ideazione suicidaria. Un’intossicazione da carbamazepina con tentativo di suicidio è un problema clinico relativamente comune nell’adulto, che potrebbe portare alla morte . Il tasso di mortalità dovuto alla tossicità della carbamazepina è di circa il 13%. Infatti, i bambini in questo studio hanno mostrato tutti un atteggiamento attivo nei confronti della vita-il loro uso di sostanze è stato attribuito a cure inadeguate o immaturità psicologica senza il pieno riconoscimento della tossicità e degli effetti collaterali dei farmaci, come dimostrato dalle ragioni auto-riportate per l’uso di carbamazepina. Le ragioni per l’uso di carbamazepina non erano gradire frequentare la scuola in due pazienti e sentire che l’apprendimento era noioso o scarso rendimento scolastico in 13 pazienti. Così, più cura per questi bambini era necessaria dalle scuole, i guardiani, e la società per aiutarli a capire e godere di apprendimento, in modo tale che avevano una vita scolastica produttiva. Lo studio ha mostrato quando i bambini hanno un senso di euforia dopo una somministrazione, hanno maggiori probabilità di assumere più dosi. Sulla base dei dati in questo studio da utenti per la prima volta, il tasso di incidenza di euforia era relativamente basso. Tuttavia, l’uso concomitante di metadone o coca cola potrebbe sovrapporsi all’effetto di eccitazione centrale della carbamazepina, facilitando così la produzione di un senso di euforia .
I bambini di 12 o 13 anni sono in un rapido stadio di sviluppo cognitivo e non possono giudicare con precisione i fenomeni sociali; sono noti per avere una forte curiosità e un urgente bisogno di essere accettati dalla società. In questo quadro, la loro tendenza verso l’uso di sostanze per raggiungere la felicità o per fare più amici è compresa. In altri studi sull’abuso di droghe e sul sovradosaggio negli adolescenti, la tutela dei genitori ha svolto un ruolo cruciale nella restrizione del comportamento, nell’educazione cognitiva e nella salute psicologica . Degli utenti ripetuti nel presente studio (), cinque erano senza tutela parentale più di un anno. Senza dubbio, questa mancanza di tutela era dannosa per la loro salute psicologica e il riconoscimento dei pericoli della droga, al punto in cui credevano che tale dannosa libertà d’azione potesse fornire loro un senso di sicurezza. La nostra analisi ha mostrato che la percentuale di bambini senza tutela dei genitori era molto più alta dei dati demografici nelle aree locali. Inoltre, lo scarso rendimento scolastico era più eccezionale in questa fascia di età, e la maggior parte dei bambini aveva prestazioni scolastiche a livelli medio-bassi. Ciò mette in discussione se l’abbandono scolastico dei genitori contribuisca al verificarsi di disturbi mentali o una scarsa consapevolezza dei pericoli nei bambini.
In questo studio, i pazienti hanno generalmente presentato manifestazioni cliniche apparenti entro una o due ore dopo l’ingestione, e quindi sono stati rapidamente inviati all’ospedale dai loro compagni di classe o insegnanti che avevano una consapevolezza diffidente dopo aver trovato i sintomi di tossicità. Diverso da avvelenamento suicida o avvelenamento accidentale, la principale manifestazione clinica dei pazienti era i sintomi del sistema nervoso dopo la lavanda gastrica tempestiva e altri trattamenti efficaci. Depressione respiratoria è stata osservata in un singolo paziente per il quale non era necessaria la respirazione assistita da ventilazione meccanica. Le aritmie erano comuni e non maligne; non sono state osservate gravi aritmie e disturbi circolatori. Sei casi sono stati diagnosticati come polmonite da aspirazione. Di questi, due casi presentati con febbre significativa e tosse produttiva di espettorato. I restanti quattro casi presentavano crepitii nei polmoni e presentavano alterazioni infiammatorie nell’imaging toracico. Pertanto, la polmonite da aspirazione non può essere distinta dall’edema polmonare causato dalla tossicità della carbamazepina come riportato . La tossicità cronica della carbamazepina è osservata dalla diminuzione dei leucociti circolanti, mentre la tossicità acuta è correlata ad un marcato aumento dei leucociti . Tuttavia, non è chiaro se siano coinvolti la reazione allo stress o altri meccanismi. Nel presente studio, nessun paziente aveva livelli patologici di enzimi epatici, enzimi miocardici o creatinina sierica, che differivano anche dalle manifestazioni cliniche di tossicità in uno studio su 33 pazienti epilettici .
In questo studio è stato osservato un abuso di carbamazepina ad alte dosi (fino a 5.000 mg), ma non ci sono stati decessi. Negli esseri umani, la dose letale di carbamazepina non è ancora chiarita. Secondo l’American Food and Drug Administration, sono stati riportati quattro casi di morte indotta da sovradosaggio di carbamazepina. Due casi sono stati con adulti alla dose di 3.2 g (una donna di 24 anni è morta di arresto cardiaco e un uomo di 24 anni è morto di polmonite ed encefalopatia ipossica) e due casi sono stati con bambini a 4 g (una ragazza di 14 anni è morta di arresto cardiaco) e 1,6 g (una ragazza di 3 anni è morta di polmonite da aspirazione). Il risultato di nessuna morte nel nostro studio potrebbe essere dovuto al fatto che la tossicità è stata trovata in modo tempestivo e tutti i pazienti sono stati trattati con una lavanda gastrica attiva e completa e altre misure per promuovere l’escrezione di sostanze tossiche entro sei ore dall’ingestione del farmaco. Per quanto riguarda il trattamento di purificazione del sangue, la plasmaferesi o l’emodialisi sono state utilizzate nei casi clinici . In questo studio, quattro pazienti sono stati trattati con plasmaferesi per coma grave o convulsioni, ma cinque pazienti hanno rifiutato il trattamento di purificazione del sangue a causa di motivi personali. Clinicamente, non ci sono state differenze significative nel tempo di trattamento totale e nella prognosi tra questi due gruppi. Pertanto, se è necessaria la purificazione del sangue in caso di sovradosaggio di carbamazepina deve essere ulteriormente studiato.
Il nostro studio è il primo rapporto di abuso e dipendenza da carbamazepina negli adolescenti cinesi. L’abuso di carbamazepina negli adolescenti cinesi di età superiore ai 14 anni non è ancora noto come in Cina, i pazienti di età superiore ai 14 anni devono cercare assistenza medica nei reparti adulti. Il meccanismo di abuso di carbamazepina dovrebbe essere ulteriormente affrontato in quanto questa era una limitazione del presente studio. Inoltre, i fattori sociali, mentali, educativi ed euforici pertinenti dovrebbero essere approfonditi. Inoltre, è necessario anche uno studio epidemiologico sull’abuso di carbamazepina negli adolescenti. Tuttavia, in vista dell’abuso di carbamazepina, della dipendenza e del sovradosaggio, le risposte all’uso di sostanze negli adolescenti differiranno sostanzialmente a seconda della loro età, fase della vita, livello di uso di sostanze e contesto socio-ambientale. Nel pensare alle risposte all’uso di sostanze negli adolescenti, bisogna prima prendere in considerazione le differenze con la popolazione adulta che gli adolescenti sperimentano durante questo periodo di rapida crescita e sviluppo. Questi includono il rapido sviluppo fisiologico durante la pubertà, che può influenzare il ragionamento cognitivo, la regolazione emotiva e l’assunzione di rischi . Per affrontare questo problema richiede un maggiore impegno sociale, una ragionevole tutela dei genitori, un’educazione adeguata dalle scuole e la difesa dei pediatri. Naturalmente, l’identificazione e la capacità di assistenza medica della tossicità derivante dall’uso di sostanze sono la garanzia più fondamentale per la sicurezza della vita dei bambini interessati.
5. Conclusione
La carbamazepina può produrre un senso di euforia, che è più probabile che porti al suo abuso e tossicità negli adolescenti che vivono nelle aree periferiche urbane-rurali, hanno scarso rendimento scolastico e non sono supervisionati dai genitori. La principale manifestazione della tossicità della carbamazepina sono i sintomi del sistema nervoso e la prognosi è buona dopo il trattamento attivo basato sulla rilevazione tempestiva. Si suggerisce di rafforzare la gestione della droga e di aggiungere un’istruzione pertinente per gli adolescenti. In effetti, i pediatri e il governo si assumeranno maggiori responsabilità per la propaganda e l’educazione sui danni della carbamazepina e di altri farmaci alla salute dei bambini e alla prevenzione dell’uso di sostanze nei bambini . In Cina, c’è una lunga strada per questo tipo di lavoro: al momento, i pediatri non hanno risorse per dedicarsi agli studi demografici e alle indagini epidemiologiche di grandi dimensioni, e non sono disponibili canali sufficientemente efficaci per pubblicizzare il danno e la gravità dell’uso di sostanze a livello professionale.
Disponibilità dei dati
La maggior parte dei dati grezzi di questo studio è stata mostrata nella Tabella 1; alcuni di essi erano nascosti a causa della politica sulla privacy. Se qualcuno ha bisogno dell’intero database, potrebbe accedervi tramite e-mail del Dr. Wei Xu: [email protected]. Ma la maggior parte dei dati sono in cinese.
Approvazione etica
Questo studio è stato approvato dal Comitato etico della medicina dell’Ospedale Shengjing della China Medical University (2016PS288K). I dati clinici sono stati raccolti in modo da mantenere la privacy del paziente; le cartelle cliniche e le informazioni dei pazienti sono state anonimizzate e deidentificate prima dell’analisi. Tutti i risultati di laboratorio sono stati raccolti in base alle esigenze cliniche.
Consenso
Tutti i tutori legali dei pazienti coinvolti in questo studio hanno firmato il consenso informato su carta per bambini o adolescenti (18 anni).
Divulgazione
I finanziatori non avevano alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta e nell’analisi dei dati, nella decisione di pubblicare o nella preparazione del manoscritto.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano che non vi sono conflitti di interesse per quanto riguarda la pubblicazione di questo articolo.
Contributi degli autori
Wei Xu e Chun-Feng Liu hanno dato contributi sostanziali alla concezione; Wei Xu ha progettato e scritto il manoscritto; Yu-Lin Chen, Ying Zhao, Li-Jie Wang e Jiu-Jun Li hanno raccolto i dati; Li-Jie Wang e Jiu-Jun Li hanno discusso e recensito il manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.
Riconoscimenti
La National Natural Science Foundation of China (NSFC, 81771621, 81270726 e 81372039) ha sostenuto questo lavoro. Anche la Fondazione per le scienze naturali della provincia di Liaoning (n. 20170541023) ha sostenuto questo lavoro. Gli autori ringraziano Dr. Ni Yang, Yujing Tong, Jian Rong, e Liang Pei come avevano fatto un sacco di lavoro nella gestione di tutti questi pazienti e fornito cartelle cliniche dettagliate.
Materiali supplementari
Tabella supplementare 1: caratteristiche principali di tutti i 17 pazienti. (Materiali supplementari)