Vasopressina e il suo ruolo in critical care

Vasopressina o ormone antidiuretico è un potente ormone endogeno che è responsabile della regolazione dell’osmolalità e del volume del plasma. Agisce come un neurotrasmettitore nel cervello per controllare il ritmo circadiano, la termoregolazione e il rilascio dell’ormone adrenocorticotrofico (ACTH). L’uso terapeutico della vasopressina è diventato sempre più importante nell’ambiente di assistenza critica nella gestione del diabete insipido cranico, anomalie emorragiche, emorragia variceale esofagea, arresto cardiaco asistolico e shock settico.

Fisiologia

La vasopressina è un nonapeptide, sintetizzato come pro-ormone nei corpi cellulari del neurone magnocellulare dei nuclei paraventricolari e sopraottici dell’ipotalamo posteriore. È legato a una proteina portante, la neuroipofisina, e trasportato lungo il tratto ipofisario sopraottico ai terminali assonali dei neuroni magnocellulari situati nell’ipofisi posteriore. La sintesi, il trasporto e lo stoccaggio richiedono 1-2 h. Le concentrazioni plasmatiche normali sono < 4 pg ml-1. Ha un’emivita di 10-35 min, essendo metabolizzato dalle vasopressinasi che si trovano nel fegato e nei reni. La vasopressina agisce sui recettori di tipo V1, V2, V3 e ossitocina (OTR).

I recettori V1 si trovano sulla muscolatura liscia vascolare delle circolazioni sistemiche, splancniche, renali e coronarie. Si trovano anche su miometrio e piastrine. Questi recettori accoppiati alla proteina G attivano la fosfolipasi C tramite la proteina G Gq, che alla fine porta ad un aumento del calcio intracellulare. L’effetto principale è quello di indurre la vasocostrizione, la cui entità dipende dal letto vascolare. Nella circolazione polmonare, la vasodilatazione viene prodotta attraverso il rilascio di ossido nitrico.

I recettori V2 si trovano prevalentemente nel tubulo distale e nei dotti di raccolta del rene. Questi recettori accoppiati alla proteina G stimolano la G-proteina Gs ad attivare l’adenilato ciclasi, aumentando il CAMP, causando la mobilizzazione dei canali dell’acquaporina. Questi canali si inseriscono nella membrana apicale dei tubuli distali e raccolgono le cellule del condotto. I recettori V2 sono essenziali per il controllo del volume plasmatico e dell’osmolalità. La loro presenza sulle cellule endoteliali induce il rilascio del fattore di Von Willebrand (VWF) e del fattore VIII:coagulante (FVIII:c). Il VWF protegge il FVIII dalla degradazione del plasma ed è importante per legare le piastrine al sito di sanguinamento.

I recettori V3 si trovano principalmente nell’ipofisi. Sono recettori della proteina G accoppiati a Gq che aumentano il calcio intracellulare quando attivato. Si pensa che siano coinvolti nel rilascio di ACTH e possono agire come neurotrasmettitore o mediatore coinvolti nel consolidamento della memoria o nel recupero e nella regolazione della temperatura corporea.1, 2

Vasopressina ha uguale affinità per OTR come ossitocina. L’attivazione di questi recettori aumenta il calcio intracellulare attraverso la via della fosfolipasi C e del fosfoinositide. Si trovano prevalentemente sul miometrio e sulla muscolatura liscia vascolare. Inoltre, si trovano sulle cellule endoteliali vascolari dove aumentano l’attività costitutiva dell’ossido nitrico sintasi endoteliale, aumentando l’ossido nitrico, che è un potente vasodilatatore. È postulato che il posizionamento OTR sull’endotelio vascolare e la loro successiva attivazione possano spiegare la risposta selettiva della vasopressina su diversi letti vascolari. I recettori V1 e V2 situati sull’endotelio vascolare possono anche avere un ruolo aumentando la produzione.3

Controllo del rilascio

La Tabella 1 illustra i fattori che influenzano il rilascio di vasopressina. La maggior parte dei fattori (fisici o chimici) causa la stimolazione diretta del rilascio di vasopressina. L’ipossiemia e l’acidosi stimolano i chemorecettori del corpo carotideo causando il rilascio di vasopressina. La stimolazione della catecolamina dei recettori adrenergici centrali ha una varietà di effetti sul rilascio di vasopressina. A bassa concentrazione, le catecolamine attivano i recettori α1 che inducono il rilascio di vasopressina. A concentrazione più alta, le loro azioni sui recettori α2 e β inibiscono il rilascio di vasopressina.3

Lo stimolo più potente per il rilascio di vasopressina è un aumento dell’osmolalità plasmatica. Gli osmorecettori centrali nei nuclei degli organi subfornici, situati al di fuori della barriera emato–encefalica, monitorano l’osmolalità sistemica del plasma. Gli osmorecettori periferici si trovano nelle vene portali e danno un allarme precoce di cibo ingerito e osmolalità fluida. I segnali vengono trasmessi attraverso il vago al nucleo tractus solitarius, all’area postrema e al midollo ventrolaterale, e infine ai nuclei paraventricolari e ai nuclei sopraottici, dove la vasopressina viene prodotta nei corpi cellulari del neurone magnocellulare. L’osmolalità è finemente controllata nell’intervallo 275-290 mOsm kg-1. Una diminuzione del 2% dell’acqua corporea totale si traduce in un raddoppio della concentrazione plasmatica di vasopressina. Questo agisce sui recettori V2 aumentando la permeabilità del condotto di raccolta all’acqua. Al contrario, un aumento del 2% dell’acqua corporea totale comporterà la massima soppressione del rilascio di vasopressina e la massima diluizione dell’urina di 100 mOsm kg−1.

Il volume plasmatico e il conseguente cambiamento della pressione arteriosa sono controllori meno sensibili del rilascio di vasopressina, ma la risposta potenziale supera di gran lunga quella indotta dai cambiamenti nell’osmolalità plasmatica. Una riduzione del 20-30% della pressione arteriosa media (MAP) è necessaria per indurre una risposta. Ciò si traduce in una ridotta uscita del barocettore arterioso che causa un aumento esponenziale del rilascio di vasopressina. La risposta ad una riduzione del volume plasmatico e il suo effetto sul rilascio di vasopressina non sono ben definiti ma sono probabilmente qualitativamente e quantitativamente simili. È necessaria una riduzione dell ‘ 8-10% del volume plasmatico, rilevata dai recettori di stiramento atriale, per indurre un aumento esponenziale del rilascio di vasopressina. Una riduzione del volume plasmatico aumenta la sensibilità degli osmorecettori e viceversa. Tuttavia, man mano che il volume plasmatico diminuisce, diventa sempre più difficile mantenere una normale osmolalità plasmatica. La difesa del volume plasmatico ha sempre la precedenza sull’osmolalità plasmatica. Meno è noto su aumenti acuti della pressione arteriosa e del volume, ma entrambi sembrano sopprimere il rilascio di vasopressina.4

Farmacologia

Nella maggior parte dei mammiferi, la vasopressina 8-arginina è l’ormone antidiuretico nativo. I preparati originali sono stati estratti dalle cellule ipofisarie posteriori (Fig. 1). Ora è fatto come peptide sintetico, argipressin. Viene metabolizzato in modo simile alla vasopressina endogena e ha un’emivita di 24 min.

Tri-glicil-lisina-vasopressina è terlipressina o glipressina. L’arginina viene sostituita con lisina alla posizione 8 e ha tre residui di glicina all’inizio del peptide. La sostituzione della lisina lo rende identico alla vasopressina di maiale. I tre residui di glicina rendono terlipressina un profarmaco. Nel corpo, questi sono scissi enzimaticamente dalle peptidasi endoteliali per produrre lisina vasopressina. Ha un’emivita di eliminazione di 50 min, ma un’emivita di effetto di 6 h.

La desmopressina (1-deamino-8-O-arginina-vasopressina, DDAVP) è un analogo sintetico della vasopressina di arginina. Ha 10 volte l’azione antidiuretica della vasopressina, ma 1500 volte meno azione vasocostrittore. Queste modifiche rendono il metabolismo più lento (emivita di 158 min).

Usi terapeutici

Diabete insipido cranico

Le cause del diabete insipido sono elencate nella Tabella 2. Nel diabete insipido cranico, c’è una mancanza di vasopressina a causa della distruzione di parte o di tutto l’ipotalamo o la ghiandola pituitaria. Questo è in contrasto con il diabete insipido nefrogenico dove c’è una resistenza del rene all’azione della vasopressina. Clinicamente, il paziente produce grandi quantità di urina diluita. La caratteristica chiave è che l’osmolalità delle urine è impropriamente bassa rispetto all’osmolalità del plasma. La desmopressina (DDAVP) può ridurre la poliuria, la nicturia e la polidipsia. Viene somministrato per via nasale, sublinguale, i. m., o se in condizioni critiche, i. v..

La sindrome di inappropriata di ormone antidiuretico

La sindrome di inappropriata di ormone antidiuretico è una forma di iponatremia, dove il livello di ormone antidiuretico è inappropriato osmotica o il volume di stimoli, quasi una inversione del cranio diabete insipido. Le cause possono essere raggruppate in secrezione ectopica da parte di tumori, in particolare carcinoma a piccole cellule del polmone, disturbi del sistema nervoso centrale, inclusi tumori, infezioni e traumi, e lesioni polmonari, principalmente infezioni e farmaci, ad esempio la carbamazepina. Esistono criteri diagnostici rigorosi che includono la necessità di normovolemia, normale funzionalità endocrina, cardiaca ed epatica, in presenza di osmolalità urinaria maggiore dell’osmolalità plasmatica. Il trattamento è la correzione dell’iponatremia appropriata alla velocità di insorgenza e di eradicazione della causa sottostante.

Anomalie emorragiche

La vasopressina agisce attraverso i recettori V2 extra-renali per aumentare prevalentemente FVIII:c e VWF. Queste azioni sono molto utili in certi tipi di malattia di Von Willebrand e nelle forme lievi di emofilia A, dove c’è una relativa carenza di FVIII:c. Allo stesso modo, nei pazienti con compromissione della funzione piastrinica a causa di farmaci come l’aspirina o insufficienza renale, DDAVP (0.3 µg kg−1.v. oltre 15-30 min) può essere utile prima dei piccoli interventi chirurgici. L’esatto meccanismo del suo effetto in queste situazioni non è completamente compreso, ma l’aumento dei livelli di FVIII che consente l’attivazione di FX e l’attivazione più efficiente delle piastrine sono tutti importanti.5

Emorragia varicosa esofagea

Nella malattia epatica cronica, la fibrosi del fegato provoca un aumento della pressione venosa portale poiché il sangue mesenterico richiede una pressione crescente per fluire attraverso il fegato sfregiato. Alla fine, la circolazione collaterale si apre per consentire il ritorno del sangue alla circolazione sistemica attraverso shunt. Una di queste sono le vene gastro-esofagee intrinseche ed estrinseche. Queste vene diventano sempre più dilatate, formando varici. La vasopressina, agendo attraverso i recettori V1, riduce il flusso sanguigno portale, il flusso sanguigno collaterale sistemico portale e la pressione variceale. I suoi effetti collaterali includono una maggiore resistenza vascolare periferica, ridotta gittata cardiaca e diminuzione del flusso sanguigno coronarico. L’uso combinato di gliceril trinitrato con vasopressina ha dimostrato di ridurre questi effetti collaterali. Terlipressina, un profarmaco di vasopressina, è più comunemente usato. Una revisione di Cochrane6 ha rilevato che la terlipressina ha prodotto una riduzione del rischio relativo di mortalità per emorragia varicosa del 34% rispetto al placebo. La dose i.v. è tipicamente 2 mg 4 oraria.

Arresto cardiaco asistolico

L’epinefrina è stata considerata il principale farmaco per la rianimazione per oltre 100 anni. Recentemente, alcuni dubbi sono stati espressi sul suo uso. I pazienti che sono stati rianimati con successo con epinefrina hanno mostrato un aumento del consumo di ossigeno miocardico e aritmie ventricolari, mancata corrispondenza ventilazione–perfusione e disfunzione miocardica post-rianimazione. Nei sopravvissuti di arresto cardiaco, i livelli di vasopressina hanno dimostrato di essere più alti rispetto a quelli che sono morti. Wenzel e colleghi7 hanno eseguito uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco in 1186 pazienti che avevano avuto un arresto cardiaco fuori dall’ospedale. Sono stati assegnati in modo casuale per ricevere 40 UI di vasopressina o 1 mg di epinefrina durante la rianimazione. Nel gruppo asistolico, significativamente più pazienti hanno raggiunto l’ospedale che ha ricevuto vasopressina, rispetto a quelli che hanno ricevuto epinefrina (29% vs 20%, P=0,02). Nel gruppo vasopressina, il 4,7% è stato dimesso dall’ospedale rispetto a 1.5% nel gruppo epinefrina. Dei 732 pazienti in cui la circolazione spontanea non è stata raggiunta inizialmente, in coloro che hanno ricevuto vasopressina poi epinefrina, il 25,6% ha raggiunto l’ospedale e il 6,7% è stato dimesso rispetto al 16,4% e all ‘ 1,7% di coloro che hanno ricevuto solo epinefrina. Non c’era differenza tra i gruppi in quei pazienti che hanno sofferto di attività elettrica senza polso o arresti cardiaci di fibrillazione ventricolare. C’è un suggerimento che la vasopressina possa funzionare meglio dell’epinefrina in condizioni ipossemiche e acidotiche. Altri studi hanno dimostrato una risposta variabile alla vasopressina in tutte le forme di arresto cardiaco. Queste differenze possono essere correlate alla scarsa rianimazione cardiopolmonare iniziale e al tempo prolungato per il supporto vitale avanzato. La tendenza suggerisce un risultato migliore nei gruppi di vasopressina, se c’è stata una rianimazione ritardata o prolungata. L’uso di epinefrina in rianimazione è universale, ma c’è una scarsità di prove per dimostrare che migliora la sopravvivenza negli esseri umani. Le linee guida europee sulla rianimazione affermano che non vi sono prove sufficienti per l’uso di vasopressina con o al posto dell’epinefrina in qualsiasi tipo di arresto cardiaco e che sono necessarie ulteriori prove.

Shock settico

La causa dell’ipotensione nello shock settico è multifattoriale. La vasodilatazione inappropriata compromette la perfusione degli organi. Fluido, vasocostrittori e inotropi sono solitamente usati per mantenere la pressione arteriosa. La norepinefrina è il vasocostrittore più comunemente usato. Sfortunatamente, la muscolatura liscia cardiaca e vascolare può diventare resistente, richiedendo dosi crescenti di noradrenalina. Ciò produce effetti avversi che includono l’aumento della domanda di ossigeno tissutale, la riduzione del flusso sanguigno renale e mesenterico, l’ipertensione polmonare e le aritmie. Il ruolo della vasopressina nel mantenimento della pressione arteriosa è stato studiato nello shock settico. Landry e colleghi8 sono stati i primi a mostrare che la vasopressina era inappropriatamente bassa nello shock settico vasodilatatore. In 19 pazienti con shock settico vasodilatatore, i livelli di vasopressina erano 3.1 pg ml-1 con pressione arteriosa sistolica (SAP) di 92 mm Hg e gittata cardiaca di 8 litri min−1 (tutti i dati sono riportati come valori medi). Nei pazienti con shock cardiogeno, i livelli di vasopressina erano 22,7 pg ml-1. Se è stata avviata un’infusione di 0,04 UI min−1 di vasopressina, la LINFA è aumentata da 92 a 146 mm Hg e poi diminuita quando la vasopressina è stata ritirata. Un’infusione di 0,01 UI min-1 ha mostrato di aumentare i livelli di vasopressina nel range di normalità in questi pazienti, suggerendo che una ridotta secrezione, non un aumento del metabolismo, era la causa della carenza di vasopressina.

Perché la vasopressina è bassa in shock settico è aperto a congetture. Sembra esserci una risposta bifasica. Inizialmente, i livelli di vasopressina sono elevati ma 6 h dopo l’inizio dei livelli di ipotensione possono essere inappropriatamente bassi per il grado di ipotensione. Possibili spiegazioni includono esaurimento delle riserve e disfunzione del sistema nervoso autonomo. Grandi dosi di noradrenalina sono inibitori del rilascio di vasopressina. L’ossido nitrico, un mediatore infiammatorio, può anche agire sull’ipofisi per prevenire il rilascio.4

Numerosi casi di studio e piccoli studi mostrano vasopressina aumenta la pressione arteriosa in shock settico. Il più grande studio randomizzato prospettico controllato è stato pubblicato nel 2003 da Dunser e colleghi.9 In questo studio, 48 pazienti con shock vasodilatatore resistente alle catecolamine sono stati prospetticamente randomizzati per ricevere un’infusione combinata di vasopressina, 4 UI h-1 (0,066 UI min-1) e noradrenalina o noradrenalina da sola per mantenere una MAPPA superiore a 70 mm Hg. Il gruppo di vasopressina ha mostrato un aumento significativo della MAPPA, dell’indice cardiaco, dell’indice di resistenza vascolare sistemica e dell’indice di lavoro dell’ictus ventricolare sinistro, nonché una riduzione dei requisiti di noradrenalina e delle frequenze cardiache. Rispetto al gruppo noradrenalina, c’era una migliore conservazione del flusso sanguigno della mucosa intestinale e un’incidenza significativamente inferiore di tachiaritmie.

Nella sepsi, vi è una maggiore sensibilità alla vasopressina. Le teorie suggerite includono la densità aumentata del ricevitore mentre i livelli endogeni della vasopressina sono ridotti e l’alterazione nell’espressione del ricevitore sui letti vascolari differenti con i cambiamenti possibili nella trasduzione del segnale. Si ritiene che la vasopressina e la noradrenalina abbiano un’azione sinergica se usate insieme. La vasopressina aumenta il calcio intracellulare, mantenendo il tono vascolare quando la sensibilità del recettore della norepinefrina è ridotta. Nello shock endotossico, l’eccessiva attivazione dei canali ATP sensibili al potassio provoca un aumento della conduttanza del potassio che porta alla chiusura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti e alla riduzione del tono vascolare. La vasopressina blocca questi canali ATP sensibili al potassio, ripristinando il tono vascolare. L’azione aggiuntiva su altri sistemi ormonali come il cortisolo e l’endotelina1 può anche svolgere un ruolo nel mantenimento della pressione arteriosa.

L’uso di vasopressina non è privo di effetti collaterali. Può verificarsi ischemia miocardica, ma questo effetto è limitato evitando dosi elevate. È stato trovato un effetto vario sul flusso sanguigno splancnico. A dosi più basse, si verifica una risposta minima a condizione che i pazienti siano adeguatamente riempiti per via intravascolare. Sia il dosaggio che i tempi dell’uso della vasopressina nella sepsi sono attualmente in fase di studio. Tuttavia, in letteratura, un intervallo di dosaggio di 0,01–0,04 UI min−1 è comunemente usato per sostituire i livelli di vasopressina in calo. Di solito è iniziato quando si aumentano le dosi di norepinefrina per mantenere la pressione arteriosa. È meglio somministrato attraverso l’accesso centrale in quanto gli stravasi possono causare necrosi cutanea.

Lo studio vasopressina e shock settico (VASST)10 è stato il primo studio randomizzato multicentrico in cieco che ha confrontato vasopressina a basse dosi con noradrenalina in 778 pazienti con shock settico. L’uso di vasopressina non ha ridotto la mortalità, ma è stato dimostrato di essere sicuro quanto la noradrenalina. La vasopressina è riconosciuta come vasopressore aggiuntivo nelle linee guida di sepsi sopravvissute e certamente il suo uso è in aumento, ma sono necessarie ulteriori indagini per definire il suo ruolo esatto nell’ipotensione correlata alla sepsi.