2.1.1c-Mycトランスジェニックモデル
原始遺伝子c-mycは62kDaの多機能核リンタンパク質をコードし、ヒトの染色体8q24.21上に位置する。 c-Mycは、G1からS期への細胞周期の進行に必要な多数の遺伝子の発現を活性化する転写因子として機能する。 逆説的に、c-Myc発現はまた、アポトーシス細胞死を強く促進することができる。 c-Myc発現は、正常な乳腺における妊娠関連増殖中に増加する。 しかし、それは授乳中に分化した肺胞細胞には存在しないが、正常なアポトーシス乳腺退縮過程の間に再び増加する（Liao&Dickson,2000）。 ヒト腫瘍では、c-myc発現の規制緩和は、複数のメカニズムを介して発生する可能性があります。 る（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ，２ ０ ０ １；Ｄｅｍｉｎｇ，Ｎａｓｓ，Ｄｉｃｋｓｏｎ，＜７ ７ ０ ２＞Ｔｒｏｃｋ，２ ０ ０ ０；Ｓｐａｎｄｉｄｏｓ，Ｆｉｅｌｄ，Ａｇｎａｎｔｉｓ，Ｅｖａｎ，＜７ ７ ０ ２＞Ｍｏｏｒｅ，１ ９ ８ ９）。ｃ−ｍｙｃ遺伝子は、ヒト乳癌の約１ ６％で増幅され、約５％で再配列され、一方、ｃ−Ｍｙｃタンパク質は、ヒト乳癌の４ ５〜７ ０％で過剰発現される（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ，２ ０ ０ １；Ｄｅｍｉｎｇ，Ｎａｓｓ，Ｄｉｃｋｓｏｎ，＜７ ７ ０ ２＞Ｔｒｏｃｋ，２ ０ ０ ０；Ｓｐａｎｄｉｄｏｓ，Ｆｉｅｌｄ，Ａｇｎａｎｔｉｓ，Ｅｖａｎ，＜７ ７ ０ ２＞Ｍｏｏｒｅ， Ｃ−ｍｙｃの増幅は、患者の予後不良と相関する（Ｄｅｍｉｎｇ ｅ ｔ ａ ｌ．, 2000).
c-mycの活性化は、ヒトおよびマウスの両方における乳腺癌の発症における重要なステップとして関与している。 Leder研究室は、雌マウスでは高レベルで乳腺に特異的に発現するMMTV-c-mycトランスジェニックマウスを開発し、雄および雌の両方の唾液腺では低レベルで, 1984). これらのマウスは100%の発生のmultiparous動物の乳腺の腺癌を開発します。 MMTVプロモーターのホルモン応答性を考えると、腫瘍の発生率および潜伏が妊娠の数に依存することは驚くべきことではない。 多産女性では、腺癌は通常、生後5-6ヶ月で発症し、第二または第三の妊娠に対応する。 転移性腫瘍はまれであるが、肺で観察されている。 雄マウスでは腫瘍は観察されない（Ｓｔｅｗａｒｔ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1984).
マウスWAPプロモーターの制御下でc-mycを発現するトランスジェニックマウスも、二つの独立したグループによって生成されている(Sandgren et al. ら、１ ９ ９ ５；Ｓｃｈｏｅｎｅｎｂｅｒｇｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1988). ＷＡＰ-ｃ-ｍｙｃマウスにおける腫瘍の頻度は，ＭＭＴＶ駆動型マウスのそれよりもはるかに高かった。 WAP-c-myc雌マウスは、導入遺伝子発現の開始（妊娠）の2ヶ月以内に乳腺腫瘍を発症し始める。 雌の約８ ０％は、２回の妊娠を経た後に触知可能な腫瘍を発症し、個々のマウスは、しばしば、単一または複数の腺に影響を及ぼす複数の腫瘍を発症する（Ｓｃｈｏｅｎｅｎｂｅｒｇｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1988). 処女マウスは腫瘍を発症しない（14ヶ月まで監視される）。 WAP-c-mycマウスは、よく分化した乳腺腫瘍を形成し、β-カゼインおよびトランスジェニックmycの構成的発現および分泌を獲得する。
これらの研究は、c-mycが乳腺腫瘍形成を促進する可能性を検証しているが、さらなる観察は、MMTV-c-mycおよびWAP-c-myc由来の乳腺癌発生における追加の遺伝的事象の必要性を明らかにした。 例えば，ｍｍｔｖ-ｃ-ｍｙｃおよびＷＡＰ-ｃ-ｍｙｃ雌マウスの正常乳腺上皮全体にわたってｃ-Ｍｙｃ発現が観察されたにもかかわらず，妊娠後期および授乳中に腫ようが病巣的に発生した。 さらに，ＭＭＴＶ-ｃ-ｍｙｃマウスにおけるｃ-ｍｙｃのランダム染色体統合は複数の組織における導入遺伝子の発現を引き起こしたが，ｃ-ｍｙｃは乳房組織における新生物のみを誘発した。 さらに、腫瘍の長い潜伏および妊娠への依存は、c-myc自体が乳腺腫瘍の誘導には十分ではない可能性があることを示唆している。
c-myc単独では乳腺全体の腫瘍形成を促進するには不十分であるという観察は、二重トランスジェニック（またはビットランスジェニック）マウスモデルを用いたフォローアップ研究を指示した。 Ｃ−ｍｙｃと、ｖ−Ｈ Ａ−ｒａｓなどの別の遺伝子の両方を担持する二重トランスジェニックマウス（Ｓｉｎｎ ｅ ｔ ａ ｌ． １ ９ ８ ７）、ＴＧＦ−α（形質転換成長因子α）（Ａｍｕｎｄａｄｏｔｔｉｒ，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍｅｒｌｉｎｏ，Ｓｍｉｔｈ，＜７ ７ ０ ２＞Ｄｉｃｋｓｏｎ，１ ９ ９ ５）、ｂｃｌ−２、またはｎｅｕは、より高い頻度およびより短い潜伏で乳腺腫瘍を発症する。 ＭＭＴＶ-ｃ-ｍｙｃ／ＭＭＴＶ-ｖ-Ｈ Ａ-ｒａｓおよびＭＭＴＶ-ｃ-ｍｙｃ／ＭＴ-Ｔｇｆａ二重トランスジェニックマウスは、ｃ-ｍｙｃがｖ-Ｈ Ａ-ｒａｓおよびＴｇｆａと相乗して腫瘍潜時を減少させ、腫瘍開始のための妊娠の要件を排除することができることを解明するのに役立った。 特に、二重トランスジェニックＭＭＴＶ-ｃ-ｍｙｃ／ＭＴ-Ｔｇｆａマウスは正常な乳腺組織を発達させず、無胸腺マウスに移植すると３週齢マウスからの乳腺組織が腫瘍を形成 これは、ｃ−ｍｙｃおよびＴｇｆａが乳腺上皮の形質転換において相乗効果を発揮し、追加の遺伝子改変をほとんどまたは全く必要としないことを示している（Ａｍｕｎｄａｄｏｔｔｉｒ ｅ ｔ ａ ｌ．, 1995; ることができると考えられています。
Chodosh研究室は、テトラサイクリン誘導体による治療時にc-mycの乳腺特異的発現の時間的制御を可能にするトランスジェニックマウスモデルを開発した(Boxer,Jang,Sintasath,&Chodosh,2004)。 このモデルでは、MMTVプロモーターは、逆テトラサイクリン依存性転写活性化剤、rtTAの発現を駆動し、ドキシサイクリンの存在下で、テトラサイクリン依存性プロモーター（MMTV-rtTA/TetO-MYCトランスジェニックマウス）に融合したc-mycの発現を誘導する。 これらのトランスジェニックマウスにおけるc-mycの慢性誘導は、約22週間後に孤立した乳腺腺癌をもたらす。 このモデルは、一旦腫瘍が形成された後の継続的なｃ−ｍｙｃ発現に対する腫瘍依存性、または「癌遺伝子依存性」の評価を可能にするので、重要である。ｃ−ｍｙｃ発現「乳腺腫瘍が観察されると、マウスをドキシサイクリンから取り出して、腫瘍が退行するかどうかを評価しました。 興味深いことに、腫瘍の約半分だけがドキシサイクリンの除去によるc-myc発現の阻害後に退行した。 したがって、ｃ−ｍｙｃ不活性化は、腫瘍の逆転をもたらさず、腫瘍は、ｃ−ｍｙｃ過剰発現の非存在下で増殖することができた。 Ｃ-ｍｙｃ不活性化後に退行しなかった腫ようのうち，ほぼすべての腫ようはｃ-ｍｙｃ発現の非存在下でも増殖を再開した。 これは，ｃ-ｍｙｃ活性化から生じた原発性乳腺腫ようの大部分が，ｃ-ｍｙｃ過剰発現の非存在下で成長する能力を既に獲得していることを示唆している。 C-mycの不在時に退行していた腫瘍の中で、腫瘍の大部分は自発的にドキシサイクリン撤退後1年以内に最初のサイトで再発しました。 乳腺腫ようは，完全に退行した腫ようを有するほぼすべての動物の乳腺に持続する残存腫よう細胞の存在のために再発することが見出された。 残存腫よう細胞におけるｃ-ｍｙｃの再活性化は腫ようの急速な再増殖をもたらした。 さらに、c-myc発現の連続的なサイクルは、ドキシサイクリン非依存状態にほぼすべての腫瘍の進行をもたらした。