アルツハイマー病

定義

1907年にAlois Alzheimer博士によって最初に記載されたアルツハイマー病（AD）は、認知症の最も一般的な原因です。1,2ADは、大脳皮質のプラークおよび神経原線維のもつれ（NFT）によって病理学的に定義される。 プラークおよびもつれはシナプス機能障害、神経の退化および進歩的な認識低下(ADの痴呆)と関連付けられます。

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疫学と遺伝学

疫学と危険因子

米国では推定550万人がADを持っています。2 60歳では、ADの有病率は約1％である。 その後の5歳ごとに、ADの有病率は約倍になり、30％から50％に達し、85.2女性は男性よりもほぼ2：1の比率で影響を受けているが、70歳以上の女性の人口が多いこともあり、長寿の統計的補正後も有病率は女性で高い。2他の報告された危険因子は病気の知性および初等教育、小さい頭部のサイズおよび家族歴の低レベルを含んでいます。2潜在的に予防可能な危険因子は糖尿病、高血圧、座りがちな生活様式、煙ることおよび肥満を含んでいます。3頭部外傷はまた人のADのための危険率として関係します。2米国におけるAD患者のケアのコストは、年間1,830億ドル以上と推定され、上昇しています。2

遺伝学

任意の年齢におけるADリスクの約70％は遺伝学に起因する。 ＡＤの最も一般的な遺伝的危険因子は、ＡＤを有する個体の約５ ０％に存在するアポリポタンパク質Ｅ（Ａｐｏｅ）の遺伝子のｅ４対立遺伝子である。4e4ヘテロ接合性は、非キャリアと比較してADのリスクをトリプル;ホモ接合体は七倍のリスクを持っています。 他のあまり普及していないリスク遺伝子および家族性傾向も同定されている。4
アミロイド前駆体タンパク質（21番染色体上のAPP）、プレセニリン1（PS1、14番染色体）、およびプレセニリン2（PS2、1番染色体）の遺伝子の変異は、常染色体優 これらの変異は、家族性中年発症ADの大部分を占めるが、すべてのAD症例の5％未満を占める。 ソルチリン1（Sorl1）変異は、遅発性ADを引き起こす。4

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病態生理

ADの神経病理学的所見には、細胞外アミロイドプラーク、細胞内NFTs、シナプス劣化、神経死が含まれます。1海馬のGranulovacuolar退化および血管のアミロイドの沈殿（congophilic angiopathy）はまたティッシュの検査で見られるかもしれませんが診断に要求されません。4″アミロイドカスケード”仮説は、アミロイドプラークがシナプス活性を妨害し、神経間および神経内機能不全を増加させ、最終的には細胞死を引き起こす一連の下流効果を開始すると仮定している。4

アミロイドプラーク

アミロイドプラークはその組成に応じて亜分類されることがありますが、すべてのβ-アミロイドタンパク質（A Β）の形態を含んでいます。 A βはβ-およびγ-セクレターゼによるAPPのタンパク質分解切断によって形成されるアミノ酸ペプチドである。 この開裂の主な生成物は、Ａ Β１−４ ０およびＡ Β１−４ ２である。 A Β1–42の相対的な余剰はアミロイドのプラークに集まるオリゴマーおよびフィブリルにアミロイドの集合の方にし向けます。ＡＤ病態生理におけるアミロイドの重要な役割は、ＡＰＰ、ＰＳ１、ＰＳ２、Ｓｏｒｌ１、およびＡｐｏｅによってコードされるタンパク質がすべてアミロイドの生成、処理、および／または密売に関連しているという事実によって暗示される。 しかし、いくつかの証拠は、アミロイド斑がADの主な原因ではないことを示している。 アミロイドプラーク負担（a）は、認知的に正常な成人で見つけることができ、（b）は、AD認知症を有する個人の認知障害の程度と相関しない、（c）いくつかのADマウ5

神経原線維のもつれ

微小管アセンブリに関与するタンパク質であるタウは、正常な軸索成長および神経発達に不可欠である。 しかし、過リン酸化タウタンパク質は、中側頭葉（特に海馬）、側頭頭側領域、および前頭連合皮質のニューロン内に優先的に堆積される螺旋状の糸状NFTに凝集 Ａ ｄ病態生理におけるＮＦＴの重要な役割は，タウＮＦＴの位置と密度とＡ ｄ痴呆の症状と重症度との相関によって示唆された。さらに、いくつかの研究では、タウも存在しない限り、A Βオリゴマーは毒性ではないことが実証されている。5

ニューロンとシナプス損失

神経細胞死とシナプス損失の分布はNFTの分布と同様です。4典型的なADでは、Meynertの核基底のニューロンの死はアセチルコリン(Ach)の欠損、記憶にかかわる神経伝達物質の原因となります。 このコリン作動性欠損は、ほとんどの現在の治療の標的である。 脳幹では、中央のrapheおよび軌跡のceruleusニューロンの損失はセロトニンおよびノルエピネフリンの欠損を、それぞれもたらします。 異常な大脳のセロトニン作動性およびadrenergic活動は多分adのdysphoriaそして不眠症に貢献します。6

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徴候と症状

ADは進行性認知症を引き起こし、新しい記憶を形成することが困難であることが一般的に最も初期かつ最も顕著な症状である。 最初は、最近の記憶の喪失のみがあります（「短期」と呼ばれることもあります）が、遠隔記憶は病気の過程でますます影響を受けます。
頭頂葉および側頭葉の機能不全の他の徴候および症状は、通常、疾患の経過とともに数および重症度が増加する。 言語機能障害（例： AD認知症の初期の特徴として発生する可能性があり、患者の語彙と理解が貧困になるにつれて、コミュニケーションをかなり妨げる可能性があります。 空間的な見当識障害は、失われたオブジェクトと難易度のナビゲートにつな Acalculiaは小切手帳や家計簿を維持することができないこととして現れることがあります。 失行は、歯を磨くか、リモコンを使用するなど、練習された運動作業を実行することができないことです。 これらの古典的なＡ ｄ症状は後大脳機能障害に起因するが，ＡＤ痴呆は通常，疾患経過の早期であってもいくつかの前頭（エグゼクティブ）機能障害を引き起こす。 ADのいくつかの変異体は、重度の視覚空間機能障害（後皮質萎縮、またはベンソン変異体）、言語問題（意味失語症）、または行動機能障害（前頭変異体）を含む優勢な非4,7
AD認知症患者の大多数は、疾患経過中に行動上の問題を示す。8うつ病、睡眠障害、および/または無関心が早期に存在する可能性があります。 精神病症状、精神運動の激越、口頭および身体的攻撃性、および不適切な性的行動は、認知症の後期段階に現れる傾向がある。9ADの進行した段階では、一部の患者はまた、振戦、歩行障害、尿失禁、およびミオクローヌスなどの運動徴候を発症する。 発作はまた、年齢が一致した対照よりもAD患者でより一般的である。 ADの終末期は、意図的な脳活動が明らかでない栄養状態である。

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診断

臨床診断

1984年、国立神経-コミュニケーション障害-脳卒中研究所とアルツハイマー病-関連疾患協会（NINCDS-ADRDA）は、AD診断の研究の均質性と臨床精度を向上させるための診断基準を確立した。7,10診断基準を特定することは重要な一歩前進であったが、この枠組みの下でのAD診断の最大特異性は90％未満であり、確定診断（アミロイドプラークとタウのもつれの実証）は生検または剖検でのみ可能であった。
それらの命名法と正確な定義は未確定のままであるが、AD病理を有する個体には三つの区別可能な臨床段階がある（表1参照）。: 無症候性（正常な認知）、ADによる前駆症状または軽度の認知障害（MCI）（症状は存在するが、認知症を引き起こすのに十分に重篤ではない）、およびAD認知症（日々の活動を妨害するのに十分に重篤な症状）。 ADの無症候性の段階が数年間続く可能性があることはますます明らかになっています。 これらの臨床段階を経た進行は非線形であり、プラークおよびもつれの密度および分布および多数の他の要因によって影響されるようである。

MCI(prodromal)は、測定された認知能力が異常であるが、患者の通常の生活習慣や活動に影響を与えるほど悪くない病気の段階を表します。 MCIを持つ個人は正常な認知の個人があるより痴呆を開発するための大いに高い危険にあります。 標準化された神経心理学的検査は、そのような検査が正常な老化と異常な認知低下を区別するのに役立つので、この前段階の間に非常に有用である。 神経心理学的検査はまた、将来の認知能力を比較するためのベースライン測定を提供することができ、ADに起因するMCI（AD-MCI）と非AD関連MCIとを区別する7MCIを持つすべての人々が認知症に進行するわけではなく、エビデンスの増加は、予防可能な危険因子疫学を参照が、誰かがAD-MCIからAD認知症に進行するかどうか、またはどのくらい迅速に進行するかを決定する上で重要な役割を果たすことを示唆している。 AD-MCIからAD痴呆への進行のための危険を予測する他の特徴はmesial時間的な萎縮、neuropsychologicalテストの認識の記憶の失敗、Apoe4状態、fdg-PETのparietotemporal hypometabolism（イメージ投射調査を見て下さい）、およ4,7

鑑別診断

65歳以上の個人において、AD後の認知症の最も一般的な原因は、レビー体疾患（LBD）および脳血管疾患（VaD）である。 LBDおよびVaDの両方にADのそれらと重複する徴候があります。 さらに、lbdおよびVaD病理は、剖検試料中のAD病理と組み合わされてしばしば見出される。 若年患者では、前頭側頭葉変性症（FTLD）および慢性アルコール使用による認知症も一般的である。これらの実体の大部分は、詳細な臨床歴、慎重な検査、および診断基準への注意によってADと区別することができる。 AD認知症を模倣または悪化させる可能性のある治療可能な状態には、うつ病、甲状腺機能低下症、ビタミンB12欠乏症、低カルシウム血症、神経梅毒（風土病 特定の薬物、特に抗コリン作動性、記憶処理性、または鎮静性を有する薬物は、認知毒性であり得る。12非AD病因を示唆する症状および徴候を表2に列挙する。

イメージング研究

認知症の評価には、非contrastコンピュータ断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）による構造脳イメージングが推奨されています。MRIは、その優れた空間分解能のおかげで、VAD、新生物、および萎縮に対してCTよりも敏感である。
最近まで、非AD病変の証拠を検出することが構造イメージングの唯一の役割であった。 しかし，最近の進歩により，ＡＤの有用なイメージングバイオマーカーが得られた。 海馬および近くのmesial側頭構造の不均衡な萎縮はprodromal/MCI ADで共通で、MRIで検出することができます。 海馬体積の自動体積測定は、個人の海馬サイズが年齢層の他の人とどのように比較されるかを推定するために、規範的データと比較することができる。 このタイプのMRI分析は、約85％の感度があり、ADに特異的であるが、まだ広く利用されていない。7
ルーチンワークの一環として推奨されていませんが、機能的イメージングは臨床的に非定型の症例で重要な役割を果たすことができます。 頭頂葉および側頭葉および後帯状回のＦＤＧ-ＰＥＴに対する代謝低下は，ＡＤの特徴的な症状および徴候があいまいまたは不在である場合に，ＡＤとＦＴＬＤ（代謝低下領域は前頭葉および前頭葉である）およびｌｂｄ（後頭葉代謝低下）とを区別するのに有用である。
プラーク沈着のためのペットイメージングは利用可能ですが、高価であり、まだほとんどの保険会社ではカバーされていません。 アミロイドPETはA Β凝集体の不在または存在を検出するため、ADに非常に敏感であり、正常な（陰性の）アミロイドスキャンをADと矛盾させる。 異常（陽性）アミロイドスキャンは、プラークが存在することを示しているが、存在する可能性のある他の病状についての情報を提供しないこと、または脳の機能がどの程度損なわれているかを指摘することが重要である。4,7

実験室での研究

日常的な血液検査はADでは正常です。 高齢者における低コバラミン血症および甲状腺機能低下症の有病率が高いため、すべての痴呆症例の評価には甲状腺機能およびビタミンB12の測定が推奨されている。 カルシウム、B1（チアミン）、およびB9（葉酸）の測定は非定型のケースで考慮されるべきです。 梅毒（RPR）の検査は、風土病地域でのみ推奨されています。13
CSFタンパク質、細胞数、およびグルコースはADでは正常である。 低レベルのＡ Β１−４ ２および高レベルのリン酸化タウのためのＣＳＦ分析は市販されており、ＡＤに対して９ ０％より高い感度および特異性をもたらす。低Ａ Βおよび高ホスホタウもまた、ＡＤ−ＭＣＩからＡＤ認知症への進行を予測する。
AD特異的な特徴を持たないため、特定の非AD認知症の疑いがない限り、脳波（EEG）、神経伝導研究、または筋電図の診断的役割はほとんどない。13

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治療

認知の管理

ADの進行を遅らせることが証明されている薬物はありませんが、米国食品医薬品局（FDA）によって現在承認されている薬物によ

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、酵素分解を遅らせることによって脳内のAChのレベルを増加させる。 これらの処置のための理論的根拠はADのAChの欠損が認識機能障害の重要な部分に責任があることです（病態生理学を見て下さい）。 コリンエステラーゼの抑制剤-donepezil、galantamineおよびrivastigmineは穏やかで、適当な広告の痴呆の使用のためのFDAによって—承認されます。 Donepezilおよびrivastigmineはまた厳しい広告の痴呆の使用のためにFDA公認です。
メマンチンはn-メチル-D-アスパラギン酸グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、グルタミン酸作動性神経興奮毒性を低下させることを意図している。 それは厳しい広告の痴呆への穏健派の使用のために承認されます。
AD認知症の治療薬は、症状の進行率に対して統計的に有意な効果を繰り返し示している。 しかしながら、それらの全体的な臨床効果は大きさが小さく、しばしば一時的である。14無症候性またはMCI ADのための薬は承認されていません。

非認知症状の管理

気分障害、不安、精神病症状などの行動上の問題はADで非常に一般的であり、認知症状よりも患者や介護者にとってよりストそれにもかかわらず、ADの行動上の問題を治療するためにFDAによって承認された薬はありません。 一般に、抗うつ薬、抗不安薬、および抗精神病薬を含む向精神薬の試験は、AD患者において主に限界的な結果をもたらしている。 抗精神病薬は、時には効果的であるが、認知症患者の興奮に使用されると、突然死、急性入院、および脳血管イベントの増加率を引き起こすことが実証さ9,15,16心理的戦術や環境調整などの非薬理学的行動改変の使用への関心が高まっている。9
患者の環境も考慮する必要があります; ある調査は専門にされた記憶心配または痴呆の単位に存在するADの患者の行動の妨害の減少と同様、抗精神病薬および物理的な抑制のための減らされた必要性を示しました。 介護者のための教育と心理社会的支援は、広告管理の不可欠な部分です。 支援グループ、休息ケア、家族医療休暇、およびその他のサービスは、AD患者の介護者に利用可能でなければなりません。14

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結論

ADは認知症の多くの原因の中で最も一般的であり、その有病率は世界的に増加しています。 病気の病理学は顕著な徴候の前に年を始めます。 神経心理学的、画像検査、および脊髄液検査は、高い精度で診断を確立することができます。
現在、疾患プロセスを遅らせる治療法はないが、AD認知症の認知および行動症状の管理は、患者およびその介護者の生活を大幅に改善することがで

• AD病理学は、β-アミロイドプラークとホスホタウ神経原線維のもつれからなる。
• AD病理は、無症候性、軽度の罹患者（MCI）、または痴呆性の個体に存在する可能性がある。
• 高齢および遺伝学が主な危険因子であるが、いくつかの予防可能な危険因子もAD認知症の発症の可能性に寄与する。
• ADの完全な診断テストはありませんが、神経心理学的検査、神経画像化、およびCSF分析は診断精度を大幅に向上させることができます。
• ADの治療法はありません。 理想的な広告管理には、認知問題の対症療法、行動問題の検出と賢明な制御、介護者のサポートの組み合わせが含まれます。

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