マウスモデルおよびクローン病患者の免疫反応性T細胞を用いて、炎症性腸疾患の一形態であるクローン病の予防的治療の可能性が実証されている。
この研究は、アラバマ大学バーミンガム研究員Charles O.Elson博士、医学教授が主導し、tメモリ、またはTm細胞として知られるt細胞のサブセットに焦点を UABの研究者は、tm細胞を除去し、t調節細胞またはTreg細胞の数を増加させるためにトリプルパンチ処理を使用した。 これらの結果の両方は、T細胞移入マウスモデルにおける大腸炎を予防することができ、彼らはクローン病患者の血液サンプルから単離された免疫反応性CD4陽性T細胞に対して同様の阻害効果を有していた。
これらの結果は、炎症性腸疾患を予防または改善するための潜在的な免疫療法を支持するとElsonは言う。
学術誌Science Immunologyで報告されたトリプルパンチ治療がどのように、そしてなぜ機能するのかを理解するためには、いくつかの背景が必要です。
炎症性腸疾患は、遺伝的に感受性の宿主の腸内微生物に対する免疫応答の過剰活性化に起因する。 短命のTエフェクター細胞によるこの過剰反応を引き起こす特定の微生物抗原の1つは、細菌の鞭毛のタンパク質サブユニットであるフラジェリンであり、プロペラのように回転して細菌の運動性を作る長い尾のような構造である。
免疫優性フラジェリンの一つのグループは、Cbir1を含むLachnospiraceae科のものであり、クローン病患者の半数以上がCbir1および関連するフラジェリンに対する血清学的反応性が上昇している。
短命のTエフェクター細胞とは異なり、感染症と戦うのを助ける兵士のように行動するT記憶細胞は、以前のフラジェリンとの遭遇を覚えている歩 彼らは長寿命で静止しており、代謝レベルは低い。 フラジェリン抗原との新鮮な出会いによって再活性化された場合、それらは深遠な代謝移行を受け、迅速に病原性Tエフェクター細胞の多数に拡大
この代謝スイッチは、Tm細胞に位置するシグナル伝達タンパク質mTORによって制御されます。
したがって、t細胞の増殖にはmTORの活性化が必要であり、活性化されたTm細胞を作成するための代謝チェックポイントは避けられない。 それはまた、初めてフラジェリンに遭遇しているTナイーブ細胞のチェックポイントでもあります。
したがって、Elsonらは、フラジェリン抗原によるCD4陽性TmまたはTナイーブ細胞の活性化と同時に、mTOR阻害を用いて代謝チェックポイントを遮断すると、アネルギーと呼ばれる抗原に対する正常な免疫応答が死または不在になるという仮説を立てた。 これらの効果は、トリプルパンチ処理の二つの部分を含み、第三はTreg細胞の誘導である。
活性化は、一つのCbir1エピトープの複数の繰り返しを持っていた合成ペプチドによって促されました。 このようなペプチドは、自然免疫応答を活性化することなく、記憶細胞を選択的に刺激することができる。
代謝チェックポイントを停止するために、UABの研究者はラパマイシンとメトホルミンの二つの既存の薬剤を使用した。 ラパマイシンはmTORを直接阻害し、メトホルミンはMTOR活性を負に調節するAMPKと呼ばれるキナーゼを活性化することによってその阻害を加える。
Elsonは、代謝チェックポイント阻害、またはCAMCIを伴うこの治療細胞の活性化を呼び出します。
マウスにおけるCAMCIの非経口適用は、微生物叢フラジェリン特異的CD4陽性T細胞を標的とし、有意な抗原特異的CD4陽性T細胞死、発達障害およびcd4陽性記憶応答の再活性化障害、cd4陽性Treg細胞応答の実質的な誘導につながることに成功した。 これは、マウスモデルで大腸炎を予防し、クローン病患者から単離された微生物叢-フラジェリン特異的CD4陽性T細胞に対して同様の阻害効果を有し
クローン病患者の将来の治療の可能性については、単一のフラジェリンのみを標的とすることはあまり効果がないとElson氏は述べています。 “代わりに、我々は多くの微生物叢-フラジェリン反応性CD4陽性Tm細胞を標的にするために、複数のCD4陽性T細胞フラジェリンエピトープを含む合成マルチエピトープペプチドの将来の使用を予測し、”エルソンは言いました。 “特定の微生物叢抗原に対する血清学的またはCD4陽性T細胞応答に応じて、このCAMCIアプローチは、パーソナライズされた免疫療法としてエピトープの異な”
Elson氏は、このCAMCIアプローチをクローン病患者の寛解を維持するための断続的なパルス療法として想定していると述べています。 「将来的に自己抗原エピトープがよりよく研究されると、このアプローチは、1型糖尿病や多発性硬化症などの他の炎症性疾患または自己免疫疾患の治療に拡張される可能性がある」と彼は述べた。
先進国では、1,000人ごとのうち3人が炎症性腸疾患を患っています。 その主要な形態、クローン病および潰瘍性大腸炎に、相当な罹患率および大きい医療費があり、現在の療法はこれらの病気の自然史を変えません。
Elsonとの共著者は、”CD4陽性T細胞活性化と付随するmTOR代謝阻害は、微生物叢特異的記憶細胞を切除し、大腸炎を予防することができる”という研究で、Qing Zhao、Lennard W.Duck、Katie L.Alexander and Peter J.Mannon、Uab Department of Medicine、Fengyuan Huang、Uab Department of Genetics、Informatics Institute、およびCraig L.Maynard、Uab Department of Pathologyである。
の支援は、Crohn’s And Colitis FoundationからのLitwin IBD Pioneers助成金、および国立衛生研究所からの助成金DK071176、DK118386、AI27667、AR048311およびRR-20136から得られました。
Uabでは、Elsonは胃腸病学のBasil I.Hirschowitz寄附椅子を保持しています。