1541年5月8日、現在のテネシー州メンフィスの南、スペイン人征服者エルナンド・デ・ソトがミシシッピ川に到達し、ヨーロッパ人探検家として初めてミシシッピ川に到達した。 平底船を建造した後、デ・ソトとその400名の不揃いな部隊は、毎日カヌーで川をパトロールしていた武装したネイティブ・アメリカンを避けるために、夜のカバーの下でグレート川を渡った。 そこからコンキスタドールたちは現在のアーカンソー州に向かい、アメリカの荒野で金と銀のための無益な二歳の捜索を続けた。
15世紀最後の年に生まれたデ・ソトは、1514年に初めて新世界に来た。 それまでに、スペインはカリブ海とアメリカ本土の海岸に基地を設立していました。 立派な騎手と大胆な冒険家、デソトは、中米を探検し、インドの奴隷貿易を通じてかなりの富を蓄積しました。 1532年にはフランシスコ-ピサロと共にペルー征服に参加した。 ピサロ、デ-ソト、および167他のスペイン人はインカ帝国を征服することに成功し、デ-ソトは金持ちになった。 彼は1536年にスペインに戻ったが、すぐに落ち着きがなく、征服者としての名声が彼自身の影を落としたピサロとエルナンドコルテスに嫉妬した。 神聖ローマ皇帝カール5世は、デ・ソトにフロリダを征服する権利を与え、それによって北アメリカ本土を征服する権利を与えた。
1539年5月下旬、デ・ソトは600名の兵士、使用人、職員、200頭の馬、1頭の猟犬を連れてフロリダの西海岸に上陸した。 そこから、軍隊は原住民を征服し、彼らがつまずいた貴重品を押収し、最終的なスペインの植民地化のために地域を準備することに着手しました。 フロリダ州、ジョージア州、サウスカロライナ州、アパラチア山脈を越えてアラバマ州に戻ったデ-ソトは、彼が望む金と銀を見つけることができなかったが、現在のジョージア州のCofitachequiで貴重な真珠のコレクションを押収した。 決定的な征服は、メキシコとペルーの大規模で中央集権化された文明を欠いていたため、スペイン人を逃れた。
アメリカ大陸の他の場所でスペイン征服の方法があったように、デ・ソトは彼が遭遇した原住民を虐待し奴隷化した。 ほとんどの場合、彼らが会ったインディアンの戦士はスペインの騎手に脅かされ、距離を保っていた。 しかし、1540年10月、インディアン連合が現在のアラバマ州モービル近くの要塞化されたインディアンの町マビラでスペイン人を攻撃したとき、テーブルはひっくり返った。 インディアンは全員、デ・ソトの20人の兵士と共に殺された。 数百人のスペイン人が負傷した。 さらに、彼らが物資を運ぶために依存するようになったインドの徴兵者は、荷物を持って逃げました。
デ・ソトは湾岸に沿って彼の船と再集結するために南に進軍することができたが、代わりに彼はアメリカのとらえどころのない富を求めて北西への遠征を命じた。 1541年5月、軍隊はミシシッピ川に到達して渡河したが、これはおそらくヨーロッパ人としては初めてのことであった。 そこから、彼らは現在のアーカンソー州とルイジアナ州を旅しましたが、まだ彼らの努力のために示す材料の利益はほとんどありませんでした。 ミシシッピ川に戻ったデ・ソトは、1542年5月21日にその土手で熱病で死んだ。 インディアンが彼の死を知らず、したがってデ・ソトの神性の主張を反証するために、彼の部下は彼の体をミシシッピ川に埋葬した。
スペイン人はルイス-デ-モスコソの指揮下に入り、再び西へ移動し、テキサス州北部を横断してミシシッピ川に戻った。 最初の遠征隊の半分近くが死んだため、スペイン人はいかだを造り、川を下って海に向かった後、テキサス海岸を下ってニュースペインに向かい、1543年後半にメキシコのベラクルスに到達した。