セリン

セリンとグリシン

セリンは、システイン、セレノシステイン、トリプトファン、グリシン、リン脂質の前駆体である。 グリシンはプリン、ピリドキサールおよびヘム含んでいる混合物のための前駆物質です。 グリシン合成と開裂は、プリン、チミン、メチオニンおよびパントテン酸塩の合成、および開始剤tRNAMetのホルミル化に必要なC1単位を生成する。 セリン-グリシン経路は、グルコース成長細胞によって同化された炭素の約15％を占めると推定されている。 セリンとグリシンはグルタミン合成酵素を阻害する。 そのような調節のための理論的根拠はおそらくプリンの統合を含みます。 プリンの統合はセリン、グリシン、c1単位およびグルタミンを要求します。 高いセリンおよびグリシンはプリンの充足およびプリンの統合のグルタミンのための減少された必要性を示すかもしれません。 グルタミンがグルタミン酸合成に使用されない場合、合成されたグルタミンのほぼ半分がプリン合成に使用される。 セリンはまた、イソロイシン合成に必要なホモセリンデヒドロゲナーゼIおよびスレオニンデアミナーゼ、およびメチオニン合成の第三酵素を阻害する。

解糖中間体3-ホスホグリセリン酸のNAD依存性酸化は、セリン合成の主要な経路を開始する（図7）。 窒素はグルタミン酸依存性トランスアミノ化によって得られた生成物である3-ホスホヒドロキシピルビン酸に添加され、3-ホスホセリンを形成する。 3-ホスホセリンの脱リン酸化は、その後セリンを生成する。 セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（SHMT）は、セリンのグリシンへの可逆的変換とc1キャリアN5、n10-メチレンテトラヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸の形成を触媒する。 グリシン切断酵素系（GCV）によるグリシンの酸化的切断は、n5、N10-メチレンテトラヒドロ葉酸、ならびにアンモニアおよびCO2の第二分子を生成する。 この酵素は不必要に見えるかもしれませんが、GCVを欠損した変異体はグリシンを排泄し、これはそれが活性であることを意味します。 ＧＣＶは、４つの異なるポリペプチドの複合体である。

図7. セリン、グリシンおよびシステインおよび硫酸塩の同化の統合。 酵素活性および補因子要件のエフェクターは、経路の下にある。 阻害化合物は括弧内に記載されている。 転写制御のエフェクターは上記の経路である。 リプレッサーは括弧内にあり、アクティベーターは括弧内にありません。 Ｌｒｐ／（ｌｅｕ）は、Ｌｒｐが転写活性化因子であることを示し、ｌｅｕは、この活性化を防止する。 <>安定性に必要な化合物を示す。 Ｃ１−ＴＨＦ、Ｎ５、Ｎ１ ０−メチレンテトラヒドロ葉酸；ＧＬＴ、グルタミン酸；ＡＫＧ、α−ケトグルタル酸；ＮＡＳ、Ｎ−アセチルセリン；Ｐｐｉ、無機ピロリン酸；Ｐｘｐ、ピリドキサールリン酸；ＴＨＦ、テトラヒドロ葉酸。

SHMTを欠損した変異体はグリシンを必要とし、これは3-ホスホグリセリン酸がグリシンの主要な供給源であることを意味する。 トレオニン分解のデヒドロゲナーゼ経路はまた、セリンおよびグリシンを生成する。 トレオニンはアセチルCoAとグリシンに二段階で分解される（図7、第二の行）。 セリンは、C1ユニットを生成するGCVと、C1ユニットを消費するSHMT反応の逆転の組み合わせの作用から生成されます（図7、上の行）。 この経路は、三つの分岐鎖アミノ酸およびアルギニンすべての存在下での炭素制限成長中にのみ活性である。 前者はおそらく細胞内トレオニンを増加させるが、アルギニンの機能は明らかではない。

セリンはいくつかの酵素の活性を阻害し、セリンの細胞内濃度が厳密に調節されていることを示唆している。 セリンアロステリック3-ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼ、主要なセリン経路の最初の酵素を阻害します。 セリン、グリシン、またはC1代謝産物は、この経路の他の酵素の活性に影響を与えない。 対照的に、転写調節は複雑であり、部分的にしか理解されていない。 C1充足は、ホモシステインとS-アデノシルメチオニンのバランスによって感知される。 これらのセンサーは、ホモシステイン（C1欠損のセンサー）に結合する活性化剤MetRと、S-アデノシルメチオニン（C1過剰のセンサー）に結合してMetR合成を制御するリプレッサー MetJを介してSHMT合成を制御する。 C1単位を必要とする他の生成物もまた、この経路の酵素を抑制する。 プリンのヒポキサンチンおよびグアニンはShmtおよびGCVを抑制するPurRを結合します。 Ｇｃｖａ−Ｇｃｖｒの複合体はＧＣＶ合成を抑制する。 グリシンはGcvRの解離を引き起こし、GcvA-グリシン複合体は転写を活性化する。 ＣＲＰ−ｃＡＭＰはまた、Ｇｃｖａ−Ｇｃｖｒによる抑制を逆転させることもできる。 これらの調節因子に加えて、ロイシン応答性タンパク質、Lrpはまた、これらの遺伝子を制御する。 ロイシンの非存在下でのｌｒｐは、セリンおよびグリシン合成の一次経路を支持する傾向がある。 ロイシンを用いたｌｒｐは一次経路を減少させ，二次セリン合成経路，すなわちスレオニン異化のスレオニン脱水素酵素経路を増加させ，セリン異化を増加させる。 最後に、窒素制限とNtr応答レギュレータは、おそらくセリン濃度を低下させ、その主な機能は、アンモニア同化であるときにグルタミン合成酵素のセリン阻害を防止する3-ホスホグリセリン酸デヒドロゲナーゼを抑制します。

セリン毒性のため、分解酵素は細胞内セリン濃度の維持に寄与する可能性がある。 セリン異化の主要な酵素はセリンデアミナーゼ/デヒドラターゼである。 大腸菌には三つの異なるセリンデアミナーゼが含まれており、他の三つの酵素は二次反応としてセリンデアミナーゼ活性を有する。 これらの酵素の調節は驚くほど複雑です。 詳細に説明することなく、セリンは唯一の炭素源として分解され得るが、異化酵素の誘導に必要なロイシンまたはグリシンの存在下でのみ分解され グリシンは唯一の窒素源として利用することができる。 この経路は、ＧＣＶ、ＳＨＭＴによるセリンの形成、およびその後のセリンの異化を含む。