ナルコレプシーの科学

最近の研究では、カタプレキシーを伴うナルコレプシーは、覚醒を維持し、間違った時にレム睡眠が発生するのを防ぐのに役立つ重要な脳化学物質であるhypocretinsの欠如によって引き起こされることが明らかになった。

ヒポクレチンは神経伝達物質であり、ニューロンから標的ニューロンに信号を伝達する化学物質である。 Hypocretinsは視床下部のニューロンの小さい集り、目の後ろでそして耳の間に大体ある頭脳の地域によってだけ作り出されます。 脳内の数十億のニューロンのうち、約100,000-200,000のみがhypocretinsを産生する。 Hypocretinsは覚醒の間にこれらのニューロンから解放され、これらのニューロンの活動を高めるターゲットニューロンの特定のhypocretinの受容器に結合します。

ヒポクレチンは、1998年に二つの研究グループが独立して脳内でそれらを同定したときに最初に発見されました。 1、2つのグループはhypocretin-1および-2、および他のグループはorexin-Aおよび-Bと命名しました（このウェブサイトはこの名前が臨床医によって好まれるので”hypocretins”という用語を使用しています。)

Hypocretinsと脳機能
ナルコレプシーのない人で、睡眠がよく調節されている人では、hypocretinsは覚醒中に放出され、覚醒を促進し、急速眼球運動（REM）睡眠を抑制する標的ニュー カタプレキシーとナルコレプシーを持っている人では、ヒポクレチン産生ニューロンのほとんどがオフに死にます。 Hypocretinsの結果としての欠乏はREMの睡眠の持続的なsleepinessそして悪い制御で起因する。 実際には、レム睡眠は非常に不十分になり、通常はレム睡眠でのみ発生する麻痺や夢が覚醒状態に混ざり、カタプレキシーや夢のような幻覚を引き起こ

カタプレキシーを伴うナルコレプシーについて多くのことが知られているが、カタプレキシーを伴わないナルコレプシーの原因についてはかなり知られていない。 ほとんどの場合、それはより少なく、より少なく厳しい徴候に終ってhypocretinのニューロンにより少なく厳しい傷害によって、引き起こ （ナルコレプシーにおけるhypocretinsの役割に光を当てている研究のいくつかの詳細については、以下の主要な発見を参照してください。)

hypocretinの損失が頭脳にいかに影響するか
頭脳のhypocretinのニューロンの正常な役割を明らかにすることに加えて、研究はhypocretinのシグナル伝達の損失がsleepinessおよびcataplexyを

多くの研究者は、ナルコレプシーの眠気は、覚醒と睡眠の間の閾値が容易に交差し、昼間の覚醒と夜間の睡眠の断片化の両方をもたらす”睡眠状態の不安定性”の結果であると理論化している。

正常な覚醒の間、ヒポクレチンニューロンは、覚醒と覚醒を維持するために不可欠な他の多くのニューロンの活動の長期的な増加を生成する信号を送 これらのニューロンはノルエピネフリン、セロトニンおよびドーパミンのような主神経伝達物質を作り出すそれらを含んでいます。 ナルコレプシーでは、hypocretinsの損失はこれらのターゲットニューロンの減らされたか、または矛盾した活動で起因するかもしれません。 結果として、ナルコレプシーの人々は時々完全に警戒することができますが、この覚醒を長期間維持することは非常に困難です。

カタプレキシーおよび睡眠麻痺は、レム睡眠中に麻痺を生じる脳回路が覚醒中に活性化する異常な状態である。 レム睡眠中、ほとんどの筋肉は、下部脳幹および脊髄の回路によって麻痺する。 これらのまひ状態回路は覚醒状態の間にノルエピネフリンおよびセロトニンによって普通妨げられます。 Hypocretinsの損失と、これら二つの神経伝達物質のレベルは覚醒状態の間に起こるようにまひ状態を許可するより低いかもしれません。 この観察はノルエピネフリンおよびセロトニンの頭脳のレベルを増加する抗鬱剤とカタプレキシーを扱うために主要な理論的根拠を提供します。

進行中の研究では、カタプレキシーが肯定的な感情によってどのように誘発されるかを明らかにし始めています。 扁桃体および前頭前野は、感情的反応を調節し、脳幹の麻痺経路と接続する脳領域である。 扁桃体と前頭前野のニューロンはカタプレキシー中にアクティブであり、これらの領域のいずれかを不活性化が著しくナルコレプシーとマウスのカタプレキシーを減少させます。 これらの誘発経路がよりよく理解されるようになると、新しい薬物療法でそれらを標的とすることが可能であり得る。

ナルコレプシーがどのように発症するかの理解
過去数年間、研究者はhypocretinニューロンを殺すプロセスの理解に良い進歩を遂げました。

遺伝的要因は明らかに役割を果たしています。 ナルコレプシーのほとんどの人々は免疫機能のために重要である人間の白血球の抗原(HLA)DQB1*06:02のためにコードする遺伝子を受継いだ。 この遺伝子は、一般集団の12-25％に見出され、ナルコレプシーを発症するリスクを7-25倍に増加させる。3追加の遺伝子は、ナルコレプシーを発症するリスクを増加または減少させることができ、HLA-DQB1*06:02のように、これらのほとんどは免疫系の機能に影響 通常、免疫組織は細菌およびウイルスを離れて殺します。 これらの発見は、ナルコレプシーが免疫系が誤ってヒポクレチン産生ニューロンを殺す自己免疫疾患であることを示唆している。

研究者は今hypocretinのニューロンのこの自己免疫の攻撃のためのトリガーのいくつかを識別し始めています。 ナルコレプシーの発症直後に、人々は連鎖球菌、連鎖球菌の喉や他の感染症の原因となる細菌に対する抗体のレベルを増加させる傾向があります。4さらに、ナルコレプシーは、最も一般的には晩春と初夏に始まり、ヒポクレチンニューロンに対する自己免疫攻撃が連鎖球菌または別の冬の感染によって誘発される可能性があることを示唆している。5

免疫プロセスがhypocretinニューロンを殺すことができるという最も説得力のある証拠は、スカンジナビアと北欧の他のいくつかの地域でナルコレプシーの増加を誘発したイベントから来ています。 2010-2011年の冬には、政府と一般市民は、世界中に広がるh1N1として知られているインフルエンザの重症型について非常に懸念していました。 多くの国では、人口のほとんどはこのインフルエンザに対する予防接種を受け、フィンランドと他のいくつかの北ヨーロッパ諸国は、パンデミックスワクチンとして知られているH1N1ワクチンの非常に強力なブランドを使用することを選択しました。 このブランドのワクチンを受けてから1〜2ヶ月後、数十人の子供がナルコレプシーを発症し、全体的に、子供のナルコレプシーの新規症例の割合は8〜12倍に増加した。6月7日、ナルコレプシーを発症したすべての子供たちは、遺伝子HLA-DQB1*06:02を保有していた。 このワクチンに関連してナルコレプシーを発症したのは少数の成人のみであった。8（Pandemrixは、もはやどこでも使用されていないが、米国での使用のためにライセンスされたことはありませんでした。)

ここ数年、いくつかの研究室で、ナルコレプシーの成人および小児には、オレキシンペプチドを選択的に標的とする免疫系細胞の一種であるT細胞が21-24これらのT細胞は、直接オレキシンニューロンを殺すことができ、またはより多くの可能性が高い、彼らはオレキシンニューロンを損傷し、殺すために他の免疫細胞を誘発します。

したがって、ナルコレプシーの発症には三つの要因が重要であると思われる:

• HLA-DQB1*06などの免疫系に影響を与える遺伝子:02

• 連鎖球菌感染などの免疫系を活性化させる誘発因子

• 免疫応答か頭脳のある特徴がhypocretinのニューロンで本当らしい自己免疫の攻撃をする脆弱な年齢

このプロセスのよりよい理解を得ることによって、研究者はちょうど始まると同時にnarcolepsyを停止し、hypocretinニューロンにそれ以上の傷害を防ぐことができる薬

実用的な意味
これらの発見の実用的な意味は何ですか？ 第一に、ナルコレプシーの遺伝的側面は比較的小さな懸念であることを認識することが重要です。 親がナルコレプシーを持っている場合は、彼女または彼の子供が障害を持っていることを唯一の約1％のチャンスがあります。 集団の25%まで遺伝子HLA-DQB1*06:02を運ぶが、付加的な要因がhypocretinのニューロンの攻撃を誘発するために必要であるのでそれらの1%以下ナルコレプシーを開発 第二に、Pandemrixが特定の子供のナルコレプシーを引き起こした可能性が非常に高いようですが、このワクチンは異常に強力であり、将来のワクチンは、このリスクが知られている今では異なるように設計される可能性が最も高いです。 他のワクチンがナルコレプシーを引き起こしたり悪化させたりするという説得力のある証拠はないので、ナルコレプシーの人々とその家族がすべての定期的な予防接種を受けることは問題ありません。

主要な発見
ナルコレプシーは1870年代に医師によって初めて記述されましたが、根本的な原因は過去15年間で明らかになりました。 ナルコレプシーについての最も大きい洞察力のいくつかはスタンフォード大学のEmmanuel Mignot先生およびカリフォルニア大学、ロサンゼルスのJerome Siegel先生の実験室か 2000年には、各グループが独立して、カタプレキシーを伴うナルコレプシーは、脳内のヒポクレチンの喪失によって引き起こされることを発見した。 これらおよび他の貴重な洞察は、脳が正常にどのように機能するか、またナルコレプシーで何がうまくいかないかについて多くを明らかにしました。

ナルコレプシーにおけるhypocretinsの役割に関する現在の理論は、以下を含む研究成果に基づいています:

• 動物の研究は、ナルコレプシーとhypocretinsの損失との間の接続に光を当てるために最初でした。 ちょうどナルコレプシーを持つ人々のように、破壊されたhypocretinのシグナリングの犬、ラットおよびマウスは頻繁に眠りに落ち、頻繁にカタプレキシーのエピソード9,10,11,12さらに、おいしい食べ物は、ナルコレプシーの犬やマウスでカタプレキシーを引き起こす可能性があり、彼らのカタプレキシーは肯定的な感情によっ13, 14

• 研究者はそれからカタプレキシーのナルコレプシーの人々の頭脳を検査し、一貫してhypocretin生産のニューロンの数の90-95%減少を見つけました。15、16、17Hypocretin-1はまた脳脊髄液、頭脳を囲む液体で測定することができカタプレキシーのnarcolepsyの人々の約90%にhypocretin-1.18の非常に低いですか検出不可能なレベルがありますしたがって、あるプロセスがカタプレキシーのnarcolepsyに終ってhypocretinニューロンを、殺すことは本当らしいです。

• これまでのところ、カタプレキシーのないナルコレプシーの原因はあまり明確ではありません。 研究者はこのタイプのナルコレプシーの少数の人々だけの頭脳を検査し、これらにhypocretinのニューロンの適当な損失だけあるようである。脊髄液中のHypocretin-1レベルは通常正常であるが、これらの個体の約30％は低いレベルまたは検出不可能なレベルを有する。18、20低ヒポクレチンを持つこれらの人々の間で、約三分の一は、ヒポクレチンニューロンへのいくつかの継続的な損傷があるかもしれないことを示唆し、数年後にカタプレキシーを開発することができます20。 従って、カタプレキシーのないナルコレプシーはhypocretinのニューロンにより少なく厳しい傷害によって引き起こされるかもしれませんがそう少しがナルコレプシーのこの形態について知られているので、全く別の原因があること可能に残ります。

ナルコレプシーのための潜在的で新しい処置の最も最近の調査結果のための新しい処置の開発を見なさい。

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