バソプレシンとそのクリティカルケアにおける役割

バソプレシンまたは抗利尿ホルモンは、血漿浸透圧および体積を調節する役割を担う強力な内因性ホルモンである。 それは頭脳の神経伝達物質として概日リズム、体温調節およびadrenocorticotrophicホルモン解放(ACTH)を制御するために機能します。 バソプレシンの治療上の使用は頭蓋の尿崩症、出血の異常、oesophageal variceal haemorrhage、asystolic心停止および敗血症性の衝撃の管理の重大な心配の環境でますます重要にな

Physiology

バソプレシンは、後視床下部の傍室核および視床上核の大細胞ニューロン細胞体においてプロホルモンとして合成されるノナペプチドである。 それはキャリア蛋白質、neurohypophysinに区切られ、下垂体後葉にあるmagnocellularニューロンの軸索ターミナルにsupraoptic hypophyseal地域に沿って運ばれます。 正常な血漿濃度は<4pg ml-1である。 それは10-35分の半減期を有し、肝臓および腎臓に見出されるバソプレシナーゼによって代謝される。 バソプレシンは、V1、V2、V3、およびオキシトシン型受容体（OTR）に作用する。

V1受容体は、全身性、内臓性、腎性、および冠状動脈循環の血管平滑筋に見出される。 それらはまた、子宮筋層および血小板に位置する。 これらのGタンパク質共役受容体は、最終的に細胞内カルシウムの増加につながるGq Gタンパク質を介してホスホリパーゼCを活性化する。 主な効果は、血管収縮を誘発することであり、その大きさは血管床に依存する。 肺循環では、血管拡張は、一酸化窒素放出を介して生成されます。

V2受容体は、主に腎臓の遠位尿細管および収集管に位置する。 これらのGタンパク質共役受容体は、Gs Gタンパク質を刺激してアデニル酸シクラーゼを活性化し、CAMPを増加させ、アクアポリンチャネルの動員を引き起こ これらのチャネルは、遠位尿細管および収集管細胞の頂端膜に挿入される。 V2受容体は、血漿量および浸透圧制御に不可欠である。 内皮細胞上のそれらの存在は、Ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子（ＶＷＦ）および第ＶＩＩＩ因子：凝固剤（ＦＶＩＩＩ：ｃ）の放出を誘導する。 VWFは、血漿中の破壊からFVIIIを保護し、出血部位への血小板の結合において重要である。

V3受容体は主に下垂体に見られる。 それらは、活性化されると細胞内カルシウムを増加させるGq結合Gタンパク質受容体である。 それらはACTH放出に関与すると考えられ、記憶の統合または検索および体温調節に関与する神経伝達物質またはメディエーターとして作用する可能性が1,2

バソプレシンはオキシトシンとしてOTRに対して等しい親和性を有する。 これらの受容体の活性化は、ホスホリパーゼCおよびホスホイノシチド経路を介して細胞内カルシウムを上昇させる。 それらは主に子宮筋層および血管平滑筋に見出される。 さらに、それらは血管内皮細胞上に位置し、構成内皮酸化窒素シンターゼ活性を増加させ、強力な血管拡張剤である酸化窒素を増加させる。 血管内皮上のＯＴＲの配置とそれに続く活性化は，異なる血管床上のバソプレシンの選択的応答を説明すると仮定されている。 血管内皮上に位置するｖ１およびＶ２受容体もまた、ＮＯ産生を増加させることによって役割を有し得る。3

リリースの制御

表1は、バソプレシンのリリースに影響を与える要因を示しています。 ほとんどの要因（物理的または化学的）は、バソプレシン放出の直接刺激を引き起こす。 Hypoxaemiaおよびアシドーシスはバソプレシン解放を引き起こす頸動脈ボディchemoreceptorsを刺激します。 中枢アドレナリン作動性受容体のカテコールアミン刺激は、バソプレシン放出に様々な効果を有する。 低濃度では、カテコールアミンはバソプレシン放出を誘導するα1受容体を活性化する。 より高い濃度では、α2およびβ受容体に対するそれらの作用はバソプレシン放出を阻害する。3

バソプレシン放出のための最も強力な刺激は、血漿浸透圧の増加である。 血液脳関門の外側に位置する脊髄下器官核の中心浸透圧受容体は、全身血漿浸透圧を監視する。 周辺osmoreceptorsは門脈にあり、摂取された食糧および流動osmolalityの早期警告を与えます。 シグナルは迷走神経を経由して核tractus solitarius、領域postrema、およびventrolateral髄質に送信され、最終的にバソプレシンが大細胞ニューロン細胞体で製造される傍室核および視上核に送信される。 浸透圧は、275−290mOsm kg-1の範囲で細かく制御される。 総ボディ水の2%の減少はバソプレシン血しょう集中の倍増で起因します。 これは水に収集管の透磁率を高めるV2受容器で機能します。 逆に、総ボディ水の2%の増加はバソプレシン解放の最高の抑制で起因し、最大限に100mOsm kg−1の尿を薄くします。

血漿量および結果として生じる動脈圧の変化は、バソプレシン放出の感受性は低いが、血漿浸透圧の変化によって誘発される潜在的な応答をはるかに超えている。 応答を誘導するためには、平均動脈圧（MAP）の20〜30％の低下が必要である。 これはバソプレシン解放の指数増加を引き起こす減らされた幹線圧受容器の出力で起因します。 血漿量の減少に対する応答およびバソプレシン放出に対するその効果は明確に定義されていないが、おそらく定性的および定量的に類似している。 心房伸張受容体によって検出される血漿量の8-10％の減少は、バソプレシン放出の指数関数的増加を誘導するために必要である。 血漿量の減少は、浸透圧受容体の感受性を増加させ、その逆もまた同様である。 しかし、血漿体積が減少するにつれて、正常な血漿浸透圧を維持することがますます困難になる。 血漿量の防御は、常に血漿浸透圧よりも優先される。 動脈圧および容積の急性上昇についてはあまり知られていないが、両方ともバソプレシン放出を抑制するようである。4

薬理学

ほとんどの哺乳類では、8-アルギニンバソプレシンは天然の抗利尿ホルモンです。 元の調製物を下垂体後葉細胞から抽出した（図１）。 1). それは総合的なペプチッド、argipressinとして今なされます。 これは、内因性バソプレシンと同様の方法で代謝され、24分の半減期を有する。

トリ-グリシル-リジン-バソプレシン（Tri-glycyl-lysine-vasopressin）は、テルリプレシンまたはグリプレシンである。 アルギニンは位置8のリジンと取り替えられ、ペプチッドの始めに3つのグリシンの残余があります。 リジン置換は、ブタのバソプレシンと同一にする。 3つのグリシン残基は、テリプレシンをプロドラッグにする。 ボディではリジンのバソプレシンを作り出すために、これらはendothelialペプチダーゼによって酵素的に裂かれます。 それは50分の除去半減期を有するが、6時間の効果半減期を有する。

デスモプレシン（1-デアミノ-8-O-アルギニン-バソプレシン、DDAVP）は、アルギニンバソプレシンの合成類似体である。 それはバソプレシンの10倍の抗利尿作用を有するが、1500倍の血管収縮作用を有する。 これらの変更は新陳代謝をより遅くさせます（158分の半減期）。

治療用途

頭蓋性尿崩症

尿崩症の原因を表2に示します。 頭蓋性尿崩症では、視床下部または下垂体の一部または全部が破壊されるため、バソプレッシンが不足しています。 これはバソプレシンの行為への腎臓の抵抗があるnephrogenic糖尿病の尿崩症と対照をなしてあります。 臨床的に、患者は膨大な量の希薄尿を産生する。 主な特徴は、尿浸透圧が血漿浸透圧と比較して不適切に低いことである。 デスモプレシン（ＤＤＡＶＰ）は，多尿，夜間頻尿，多尿症を軽減することができる。 それは鼻、舌下、i.m.、または重大な心配の設定で、i.v.与えられます。.

不適切な抗利尿ホルモンの症候群

不適切な抗利尿ホルモンの症候群は、抗利尿ホルモンのレベルが浸透圧または容積刺激に対して不適切であ 原因は、腫瘍、特に肺の小細胞癌、腫瘍、感染、および外傷を含む中枢神経系障害、および肺病変、主に感染および薬物、例えば、カルバマゼピンによる異所性分泌にグループ化することができる。 血しょうosmolalityより大きい尿のosmolalityの存在下でnormovolaemia、正常な内分泌、心臓およびレバー機能のための必要性を含んでいる厳密な診断規準が、あります。 治療は、根本的な原因の発症および根絶の速度に適した低ナトリウム血症の矯正である。

出血異常

バソプレシンは腎外V2受容体を介して作用し、主にFVIII:cおよびVWFを増加させる。 同様に、アスピリンや腎不全などの薬物による血小板機能障害を有する患者では、DDAVP（0.3μ g kg−1i.v.over15-30min）は、軽度の外科的処置の前に有用であり得る。 これらの状況でのその効果の正確なメカニズムは完全には理解されていないが、Ｆ Ｘの活性化および血小板のより効率的な活性化を可能にするＦＶＩＩＩ5

食道静脈瘤出血

慢性肝疾患では、腸間膜血液が瘢痕化した肝臓を流れるために圧力を増加させる必要があるため、肝臓の線維症は門脈圧 最終的には、側副循環はシャントを介して全身循環への血液の復帰を可能にするために開きます。 これらのうちの1つは、内因性および外因性の胃食道静脈である。 これらの静脈は、静脈瘤を形成し、拡張増加になります。 V1受容体を介して作用するバソプレシンは、門脈血流、門脈全身側副血流、および静脈内圧を低下させる。 その副作用は高められた周辺管の抵抗、減らされた心拍出量および減らされた冠状血の流れを含んでいます。 グリセリルトリニトレートとバソプレシンの併用は、これらの副作用を軽減することが示されている。 バソプレシンのプロドラッグであるTerlipressinがより一般的に使用されている。 コクランレビュー6では、テレリプレシンは、プラセボと比較して34％の静脈瘤出血による死亡率の相対リスク減少をもたらしたことが判明した。 静脈内投与量は、典型的には2mg4時間毎である。

無収縮心停止

エピネフリンは100年以上にわたり蘇生のための主要な薬剤と考えられてきました。 最近、その使用についていくつかの疑問が投げかけられています。 エピネフリンで正常に蘇生した患者は，心筋酸素消費量の増加と心室性不整脈，換気–潅流ミスマッチ，蘇生後の心筋機能不全を示した。 心停止の生存者では、バソプレシンレベルは死亡した人よりも高いことが示されている。 Wenzelとcolleagues7は、病院外の心停止を持っていた1186人の患者で多施設無作為化二重盲検試験を行いました。 彼らは、蘇生中に40IUのバソプレシンまたは1mgのエピネフリンのいずれかを受け取るようにランダムに割り当てられた。 収縮期群では、エピネフリンを投与した患者と比較して、バソプレシンを投与した病院に有意に多くの患者が到達した（29％対20％、P=0.02）。 バソプレシン群では、4.7％が1と比較して病院から退院した。エピネフリン群で5％。 自発的な循環が最初に達成されなかった732人の患者のうち、バソプレシンからエピネフリンを受けた人では、25.6％が病院に達し、6.7％がエピネフリン単独を受けた人の16.4％および1.7％と比較して退院した。 無脈電気的活動または心室細動心停止を受けた患者では、群間に差はなかった。 バソプレシンがhypoxaemic、acidotic条件のエピネフリンよりよく働くかもしれない提案があります。 他の試験では、あらゆる形態の心停止においてバソプレシンに対する様々な反応が示されている。 これらの違いは，初期心肺蘇生の不良と高度な生命維持までの時間の延長に関連している可能性がある。 この傾向は、蘇生が遅れたり長期化したりした場合、バソプレシン群でより良い結果を示唆している。 蘇生のエピネフリンの使用は普遍的です、けれどもそれが人間の存続を改善することを示す証拠の不足があります。 欧州蘇生ガイドラインでは、あらゆるタイプの心停止におけるエピネフリンの代わりにバソプレシンを使用するための証拠が不十分であり、さらなる証拠が必要であると述べている。

敗血症性ショック

敗血症性ショックにおける低血圧の原因は多因子性である。 不適切な血管拡張は、臓器灌流を損なう。 流体、血管収縮薬、およびinotropesは、通常、動脈圧を維持するために使用されます。 ノルエピネフリンは、最も一般的に使用される血管収縮剤である。 残念なことに、心臓および血管平滑筋は耐性になり、ノルエピネフリンの用量を増加させる必要がある。 これは増加するティッシュの酸素の要求を含んでいる悪影響を作り出しま、腎臓および腸間膜の血の流れ、肺の高血圧および不整脈を減らします。 動脈圧の維持におけるバソプレシンの役割は、敗血症性ショックにおいて研究されている。 Landryとcolleagues8は、バソプレシンが血管拡張性敗血症性ショックで不適切に低いことを示した最初のものであった。 血管拡張性敗血症性ショックを有する19人の患者では、バソプレシンレベルは3であった。収縮期動脈圧（ＳＡＰ）が９ ２ｍｍ Ｈ Ｇで、心拍出量が８リットル分−１である１ｐｇ ｍｌ−１（全てのデータは平均値として与えられる）。 心原性ショックを受けた患者では、バソプレシンレベルは22.7pg ml−1であった。 バソプレッシンの0.04iu分−1の注入が開始された場合、SAPは92から146mm Hgに増加し、バソプレッシンを撤回したときに減少した。 0.01IU min−1の注入は減らされた分泌、高められた新陳代謝が、バソプレシンの不足の原因だったことを提案するこれらの患者の正常範囲にバソプレッシンのレベルを増加させるために示されていました。

バソプレシンが敗血症性ショックで低い理由は推測に開放されている。 二相性の反応があるようです。 最初に、バソプレッシンのレベルは上昇しますが、低血圧のレベルの手始めの後の6hは低血圧のある程度のために不適当に低いかもしれません。 考えられる説明には、店舗の枯渇や自律神経系の機能不全が含まれます。 ノルエピネフリンの大きい線量はバソプレシン解放に抑制的です。 一酸化窒素、炎症性メディエーターはまた下垂体で、解放を防ぐために機能するかもしれません。4

多数のケーススタディと小規模な試験では、バソプレシンが敗血症性ショックで動脈圧を上昇させることが示されています。 最大の無作為化前向き対照研究は、2003年にDunserらによって発表された。9本研究では、カテコールアミン耐性血管拡張性ショックを有する48人の患者は、前向きにバソプレシン、4IU h-1（0.066IU分−1）とノルエピネフリンまたはノルエピネフリン単独で70mm Hg以上のマップを維持するための組み合わせ注入を受けるために無作為化された。 バソプレシン群はＭＡＰ，心臓指数，全身血管抵抗指数，左室脳卒中作業指数の有意な増加を示し，ノルエピネフリン要求量と心拍数の減少を示した。 ノルエピネフリン群と比較して，腸粘膜血流の保存が良好で，頻脈性不整脈の発生率が有意に低かった。

敗血症では、バソプレシンに対する感受性が増加する。 内因性バソプレシンレベルが低下するにつれて受容体密度が増加し、シグナル伝達の可能性のある変化を伴う異なる血管床上の受容体発現の変化が含まれることが示唆された理論が示唆された。 バソプレシンとノルエピネフリンは、一緒に使用すると相乗作用を有すると考えられている。 バソプレシンは細胞内カルシウムを増加させ、ノルエピネフリン受容体感受性が低下すると血管緊張を維持する。 内毒性ショックでは、カリウム感受性ATPチャネルの過剰な活性化は、電圧ゲートカルシウムチャネルの閉鎖と血管緊張の減少につながるカリウムコンダ バソプレシンは、これらのカリウム感受性ATPチャネルを遮断し、血管緊張を回復させる。 コルチゾールおよびendothelin1のような他のホルモン系の付加的な行為はまた動脈圧の維持の役割を担うかもしれません。

バソプレシンの使用には副作用がないわけではありません。 心筋虚血が起こることがあるが、この効果は高用量を避けることによって制限される。 内臓血流に対する様々な効果が見出されている。 低用量では、患者が十分に血管内に充填されていれば、最小限の応答が生じる。 敗血症におけるバソプレシンの使用の投与量およびタイミングの両方が現在調査中である。 しかしながら、文献では、0.01〜0.04IU min–1の用量範囲が、下降するバソプレシンレベルを置き換えるために一般的に使用される。 それは通常動脈圧を維持するのに増加するノルエピネフリンの線量が使用されているとき始まります。 血管外漏出は皮膚壊死を引き起こす可能性があるため、中央アクセスを介して投与するのが最善です。

バソプレシンおよび敗血症性ショック試験（VASST）10は、敗血症性ショックを有する778人の患者において、低用量のバソプレシンとノルエピネフリンを比較した最初の多施設型盲検無作為化試験であった。 バソプレシンの使用は死亡率を低下させなかったが、ノルエピネフリンと同じくらい安全であることが示された。 バソプレシンは存続の敗血症の指針の付加物のvasopressorとして認められ、確かに使用は増加していますが、それ以上の調査は敗血症関連低血圧の厳密な役