要約
ビタミンDの状態と喘息との関係は、過去10年間にいくつかの研究の対象となっ 疫学的データは、喘息およびアトピー性疾患の発生率がほとんどの西洋諸国で有意に増加したことを示唆している。 国間の有意な変動は、遺伝的要因のほかに、環境的側面がアトピーの病因に役割を果たすことを示唆している。 Hypovitaminosis Dの有病率は、多くの先進国で高いです。 骨代謝との関係に加えて、ビタミンDは免疫調節剤として認識され、適応免疫および自然免疫の両方に重要な影響を及ぼす。 ビタミンDの状態と喘息間の相関関係はこのビタミンが喘息の疾病率から保護するか、または減らすかどうか査定のかなりの興味と、作り出され このレビューでは、我々はヨーロッパ全体でビタミンDの状態と喘息とアレルギー性鼻炎の有病率に対するその影響に関する最近の知見を議論します。 地理的な緯度と食習慣は、アルバニアにおけるアレルギー疾患の罹患率が低いことを説明するかもしれません。 また、アレルギー疾患におけるビタミンD補給の効果についても検討しています。 いくつかの臨床試験が進行中であり、その結果は、喘息およびアレルギー疾患の予防および治療のためのビタミンDの最適用量についての決定的な推
1. はじめに
ビタミンDは複数の生理作用を持つホルモンであり、カルシウム恒常性における古典的な役割の外に多くの効果が生じることが判明している。 我々は今、ビタミンD受容体（Vdr）は、免疫系上のビタミンDの役割を示唆し、様々な免疫細胞を含む多くの細胞型で発現されていることを知っています。 これらの最近の知見は、ビタミンDの状態といくつかの非骨格疾患へのリンクへの関心を高めています。
ヒトにおけるビタミンDの主な供給源は、太陽UV-B（290-315nm波長）放射であり、これは皮膚におけるプレビタミンD（コレカルシフェロール）の形成に影響を与える。 皮膚からのコレカルシフェロールまたは栄養由来のコレカルシフェロールは、肝臓で25-ヒドロキシビタミンD（25-OH-D）に代謝される。 これは主要な循環の形態です;従って通常血清のビタミンDのレベルを測定することを使用します。 その後、25-OH-Dは腎臓に運ばれ、そこで活性型のカルシトリオール（1,25(OH)D,1,25-ジヒドロキシビタミンD）に代謝されます（図1）。 血清25(OH)Dのしきい値はまだ議論されていますが、骨の健康に関する医学研究所(IOM)のガイドラインでは、「ビタミンD欠乏症」は血清25(OH)Dレベルが30nmol/L(<12ng/mL)未満であると定義されていますが、十分なビタミンDレベルは少なくとも50nmol/L(20ng/mL)の血清レベルと見なされるべきです。 アレルギー疾患の有病率に対するビタミンD不足の証拠のために、多くの研究者はビタミンDの充足を>75nmol/L（30ng/mL）と分類しました。
ビタミンDの代謝。
WjstとDoldがビタミンDとアレルギー疾患との関連性を仮定した最初の科学者であった1999年以来、2つの矛盾する仮説が提起されています。 最初の仮説はアレルギーおよび喘息の有病率の上昇と高い血清のビタミンDのレベルを相関させることを試みる。 著者らは、より先進国での疾患有病率が高いという地理的傾向は、ビタミンD曝露と並行して進行していることを示唆している。 この可能性のある関連性を調査した最初の研究は、フィンランドで実施された出生コホート研究でした。 著者らは、アトピー、アレルギー性鼻炎、および喘息のリスクが高いことが、乳児くる病を予防するための新生児のビタミンD補給の増加と関連しているこ 後に開発された第二の仮説は、ビタミンD欠乏症が西洋諸国のアレルギーの最近の増加に寄与する可能性があることを示唆した。 この広範なビタミンD欠乏症がアトピー、喘息、食物アレルギーと相関しているという仮説を支持する証拠が増えています。 Hypovitaminosis Dの有病率は異なった国間でそしてある特定の国内のそして各人口のために異なった人口グループ間でそのうちに変わります。 多くの先進国では、人口の50％までがビタミンDが不足しています。 ある研究に基づいて、米国におけるビタミンD不足は、55％から77％に増加し、1988年から1994年のデータ収集範囲の間で2001年から2004年に増加した。
25(OH)Dの血清レベルとビタミンD欠乏症を決定するさまざまな要因の組み合わせがあり、例えば皮膚の色素沈着、太陽への露出の少なさ、屋内での ビタミンDの血清のレベルに影響を与えることができる他の二次原因は慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病、くる病、
このレビューでは、ビタミンDの基礎代謝とその免疫系への影響について概説します。 さらに、我々は特にヨーロッパと地中海諸国全体で、ビタミンDの状態とアレルギーとの関係に関する最近の知見を議論します。 また、アレルギー疾患におけるビタミンD補給の効果についても検討し、最近の推奨事項を強調しました。
2. ビタミンDが免疫系に及ぼす影響
ヒトの免疫系は、適応免疫と自然免疫の2つの枝に分かれています。 ビタミンDがそれらの両方に有意な影響を及ぼすことを示す証拠はたくさんあります。 その免疫調節の役割はビタミンDの受容器(VDR)の発見および明瞭な細胞のタイプの25(OH)Dのヒドロキシル化と最近確認されました。 VDRは、免疫系のほぼすべての細胞（T細胞、B細胞、好中球、マクロファージ、および樹状細胞）を含む、人体の多くの組織および細胞で同定されている。 ビタミンDは自然免疫のいくつかの側面に影響を与えることが実証されています。 ビタミンDは、単球上のTLR（Toll様受容体）の発現を阻害し、炎症性サイトカイン産生を阻害し、抗菌ペプチド合成を誘導する。 ビタミンDは適応免疫系にも影響を与え、特にT細胞の活性化と抗原提示細胞の機能に影響を与えます。 最近の研究では、ビタミンDはTh1サイトカイン分泌の減少およびT細胞増殖の阻害と関連している。 ビタミンDとTh2細胞の関連は、成人末梢血細胞培養におけるTh-2サイトカインIL-4、IL-5、およびIL-10の発現の増加および減少の両方の報告で、あまり明 結論として、ビタミンDはTh1-Th2バランスにおいて重要な役割を果たしているようであり、これはアレルギー疾患に関連している可能性がある。
3. ビタミンD、喘息、アレルギー性鼻炎
ビタミンD欠乏症は、喘息やアレルギー症状の発生率の増加の原因として非難されています。 Hollamsらによって行われた研究では。 オーストラリアでは、689人の被験者が6歳と14歳の両方で縦方向に見られた。 この研究では、6歳と14歳のビタミンDレベルは、両方の年齢でアレルギー/喘息のアウトカムを予測したが、より重要なのは、6歳のビタミンDレベルは、14歳でその後のアトピーと喘息関連表現型を予測していたことを示した。 これは早生生れのコホート調査と比較するより古い子供のビタミンDと喘息間の連合を示す最初の調査である。
ビタミンDの状態と喘息の関係に加えて、このビタミンが喘息の罹患率を保護するか減少させるかを評価することにかなりの関心があります。 ビタミンD欠乏症と感染症との間に重要な関連があることは今よく知られています。 この関連は、喘息などの呼吸器疾患を有する小児において特に重要になる。 急性喘息の悪化の最も一般的な原因は、ウイルス性上気道感染症である。 ヒトライノウイルス（HRV）は、急性喘息のための最も一般的なトリガーです。 喘息の悪化の80％までが”風邪”によって引き起こされます。”最近の臨床試験は喘息の子供の吸い込まれた副腎皮質ホルモンにアジュバント療法として与えられるビタミンDの補足（500IU/day）が呼吸器管の伝染に コスタリカの他の研究者は喘息の子供のビタミンDのレベルを調査し、より低いビタミンDのレベルが高められた航空路の敏感さ、より高いeos球 この知見は、十分なビタミンDレベルが感染を制御し、炎症反応を減少させるのに役立ち、ウイルス感染が重症度の低い症状を引き起こすことを示 同じ著者は、小児喘息管理プログラムに基づいて縦断的研究を実施し、悪化のリスクが低いグループは、25（OH）D≥30ng/mLのグループであり、吸入コルチコステロイドを受けていたことを示した。 グルココルチコイド抵抗が喘息の何人かの患者の有効な処置へ重要な障害であるのでビタミンDの補足が副腎皮質ホルモンの炎症抑制機能を増強 Searing et al. 喘息の子供の調査ではより低いビタミンDのレベルと吸い込まれたか口頭副腎皮質ホルモンおよび総ステロイドの線量のより大きい使用間の重要な連合を示しました。 喘息成人で実施された研究でも同様の結果が得られた。 Xystrakis et al. ステロイド感受性およびステロイド抵抗性ぜん息患者から得られた細胞培養物を用いてｉｎｖｉｔｒｏで同じ関連を示した。 ステロイド抵抗力がある患者からのCD4+T細胞文化へビタミンDを加えることはIL-10の生産を引き起こすことによってdexamethasoneへの応答を高めます。 さらに、重度の喘息患者におけるビタミンDの経口投与は、IL-10分泌Treg（調節性T細胞）の誘導によってステロイド抵抗性を逆転させることを示した。 これらの観察は、臨床的および実験的研究とともに、特にステロイドの作用を増強するために、重度の喘息の治療におけるビタミンDの使用を正当化
ビタミンD欠乏症と喘息の関係に関与するもう一つの側面は、肺機能障害に関するものである。 ステロイド応答性を高める上でのビタミンDの役割と一致して、小児および成人のいくつかの研究は、低ビタミンDレベルが肺機能障害と関連していることを示しています。 不十分なビタミンDのレベルの子供は十分なビタミンのレベルの子供よりわずかに低い平均FEV1があるために見つけられました。 成人の他の研究では、ビタミンDの血清濃度、1秒での強制呼気量（FEV1）、および肺機能の低下がビタミンD欠乏症と関連する強制生命力との間に強い関係があることが示されています。
ビタミンD受容体（VDR）とビタミンD結合タンパク質（VDBP）の異なる遺伝子多型は、喘息との可変関連を有することが見出されている。 ビタミンDの異なった血清のレベルとともに、またvdrおよびVDBPの変形は喘息のための危険率を表すようです。 ビタミンDの受容器は活動的な蛋白質の統合と関連付けられる気管支平滑筋細胞にあります。 ビタミンＤは血小板由来成長因子によって誘導される気管支平滑筋増殖を阻害し，気管支平滑筋細胞におけるマイクロアレイ遺伝子発現シグネチャにも影響することが示されている。 この知見は、喘息の病態生理および治療において重要であり得る細胞増殖および生存および形態形成および気道リモデリングにおけるビタミンDの役割を示唆している。
さまざまなアレルギー疾患のうち、おそらく喘息はビタミンDの文脈で最も密接に検討されています。 ビタミンDが喘息の病因をどのように調節するかの根底にあるメカニズムは完全には理解されていないが、入手可能なデータはビタミンD欠乏症と喘息との間の関連を示唆している。 一方、ビタミンD状態と喘息以外のアトピー性疾患との関連については、不十分で弱い証拠がある。 横断的な研究では、Hyppönen et al. 45歳で、成人における血清ビタミンDと総IgEとの間のU字型の関係を示した。 したがって、IgE濃度は、参照群（100〜125nmol/L）と比較して、低（<25nmol/L）および非常に高いビタミンD血清レベル（>135nmol/L）の参加者の方が高かった。 生理学的なレベルに25（OH）Dの血清の集中を訂正することはIgEのレベルをかなり減らし、更に大人のビタミンDのためのアレルギー保護役割を支えます。 慢性鼻副鼻腔炎（CRS）の患者に続いて、現在の臨床研究は、CRS患者が対照群の血清レベルよりも40-50％低い血清ビタミンDレベルを有することを示している。 イランで行われた研究では、アレルギー性鼻炎患者50人でビタミンDレベルを評価し、研究結果を正常集団におけるビタミンD状態と比較した。 重度のビタミンD欠乏症の有病率は、アレルギー性鼻炎の患者では、それぞれ正常集団よりも30％および5.1％高かった。
ビタミンDの状態と喘息との関係は、過去10年間でいくつかの研究の対象となってきた。 導入で述べたようにhypovitaminosis Dの有病率は多くの先進国で高いです。 さらに、疫学的研究は、ほとんどの西洋諸国でアトピー性疾患が有意に増加したことを示唆している。 ISAAC Phase Three(1999-2004)によると、6-7歳および13-14歳の小児における喘息症状の有病率は、それぞれ、東ヨーロッパでは<5％から14.5％および<5％から11.2％、西ヨーロッパではそれぞれ5.4％-20.9％および4.1％-27.8％であった。 一方、6-7歳および13-14歳の小児におけるアレルギー性鼻結膜炎症状の有病率は、東ヨーロッパおよび6でそれぞれ、各グループの<5％-7.1％および≥5％-19.3％であった。西ヨーロッパでは2%-11.1%、7.1%-22.2%。 さらに、同様の南北勾配は、アルバニアやギリシャのような国が最も低い有病率を提示して、アトピー性疾患のためのヨーロッパで観察されています。 この顕著な変化は、環境要因がアレルギー疾患の病因に重要な役割を果たすことを示唆している。 新鮮な果物、野菜、ナッツを含む地理的緯度や地中海の食事のような要因は、私たちの地域におけるビタミンDの有益な役割を決定する可能性のある
4. 母親のビタミンDと子供のアレルギー疾患発症リスク
妊娠中の母親のビタミンD摂取が子供のアレルギー疾患の発症に及ぼす影響に関心が高まってい このビタミンの不足が妊婦で高いので複数の調査は母のビタミンDの取入口と彼女の子供のアレルギーの危険間の連合を検査することを試みた。 カマルゴJr.et al. 出生コホート研究を実施し、2006年初頭に2年と3年のフォローアップの結果を発表しました。 著者らは、ビタミンDの母親の摂取量が高いことは、子供の喘鳴の発生率が低いことと関連していることを報告した。 ビタミンD摂取量が2.5μ g/日（100IU）増加するごとに、著者らは喘鳴のリスクが10％減少することを発見した。 同様の逆関連も他のコホート研究によって報告された。 また、Erkkola et al. ビタミンDの母親の摂取量と5歳の子供の喘息およびアレルギー性鼻炎を発症するリスクとの間に同様の関連性が見出された。 これらの研究はすべて、ビタミンDを直接測定するのではなく、主にサプリメントからの母親のビタミンD摂取量を調べました。 妊娠の間に胎児は胎盤を交差させる臍帯血の供給そして25（オハイオ州）Dの機能によってビタミンDに露出されます。 最近の研究では、Camargo Jr.et al. 臍帯血25(OH)Dを測定し、呼吸器感染症や小児喘鳴のリスクとの逆の関連性を発見しましたが、インシデント喘息ではありません。
ビタミンD欠乏症は世界的に妊婦に非常に一般的ですが、この欠乏症が新生児の免疫機能および将来のアレルギー疾患のリスクに及ぼす影響につ 妊娠中の女性のビタミンD欠乏症の有病率は、英国で21.2％、ベルギーで44.6％、中国で83.6％であることが判明しました。 分子レベルでは、妊娠中の母親のビタミンD摂取は、臍帯血中の免疫グロブリン様転写物ILT3およびILT4のmRNAレベルを増加させる。 これらの受容体はTサプレッサー細胞の生成に重要であるため、この発見は、発達中の子供における母体のビタミンD摂取による免疫学的寛容の早期 胎児期におけるビタミンD仮説を明らかにするためには、縦方向のコホートを用いた将来の研究が必要である。 米国NIHによってサポートされている無作為化試験は、妊娠中の女性（4000IU/日）におけるビタミンD補給と子供の喘息の発症についてすでに開始されています。 妊娠中に25(OH)D濃度が75nmol/Lを超える子供は、母親が<30nmol/Lの濃度を有する子供と比較して、9ヶ月の検査でアトピー性湿疹および9歳の喘息のリスクが増加していた。
今後の研究では、それぞれの免疫学的効果を説明するために、経口摂取と25(OH)D状態への内因性寄与とを区別する必要があります。
5. 小児のビタミンDと食物アレルギー
喘息の発生率は一部の先進国では高い水準に達しているようだが、これらの地域の多くは現在、アレルギーの流行の「第二の波」に直面している。Jonesらによると、喘息の発生率は2017年には100%に達しているという。、食物アレルギーの上昇の発生であるようです。 疫学的データに基づいて、食物アレルゲン感作の最近の増加は、いくつかの要因によって引き起こされるビタミンD欠乏症の流行と平行している。 ビタミンD欠乏症の危険因子である肥満や人種などの要因は、食物アレルギーと関連しています。 これらの疫学的関連の正確な生物学的機構はまだ知られていないが、このホルモン欠乏が食物アレルギーのリスクに寄与するという仮説がある。 いくつかの研究では、低UV-B強度（秋/冬）の季節に生まれた子供の間で食物アレルギーの発生率が高く、ビタミンDレベルが低いことが報告されています。 他の著者らは、妊娠中の母親のビタミンD摂取と幼児期の食物アレルゲン感作のリスクとの関連が否定的であることを報告した。 したがって、ビタミンD欠乏症は、幼児の免疫系の未熟さをさらに損なうことによって、早生期の感作に寄与する可能性がある。
VassalloとCamargo Jr.は、ビタミンD欠乏症が免疫寛容を損なうことに加えて、感染に対する感受性を高め、胃腸管の微生物生態を変化させ、異常な腸バリア透過性に寄与する”マルチヒット”モデルを提案した。 これらの要因は相乗的に遺伝的に敏感な主題の食物アレルギーとして明示する食糧抗原への不適応のアレルギーの応答を促進するかもしれません。 著者らは、妊娠中および小児期におけるビタミンD欠乏症の是正が、免疫寛容を促進し、アレルギー誘発性免疫応答を抑制し、粘膜防御を改善し、微生物叢を最適化し、それによって小児における食物アレルギーの流行を制限する可能性があることを示唆している。
6. ビタミンDの供給源
前述のように、人間は日光曝露によってビタミンDの大部分を獲得し、摂取された食物を介して約10％を獲得します。 ビタミンDは、ビタミンD2（エルゴカルシフェロール）またはビタミンD3（コレカルシフェロール）のいずれかとして腸を介して吸収される。
ビタミンDの天然供給源には、脂肪質の魚（サケ、ウナギ、イワシなど）、魚の肝臓、またはタラの肝油などのいくつかの食品が含まれます。 きのこのようなある菌類はビタミンD2の自然な源である。 脂肪の多い魚、肝臓、魚の肝油、チーズ、卵黄などの動物性食品にはビタミンD3が含まれています。 いくつかの工業国では、ビタミンDの他の供給源は、強化食品（ほとんどの場合、牛乳、マーガリンおよび/またはバター、および朝食用シリアル）および栄養補助
欧州食品安全機関（EFSA）によると、欧州諸国におけるビタミンDの平均摂取量は、性別、年齢、および補給習慣によって異なります。 成人では、食品からのビタミンDの平均摂取量は、スペインでは1.1μ g/日からフィンランドでは8.2μ g/日まで変化した。 ヨーロッパ14カ国から報告されたビタミンD摂取量の範囲はかなりです。 高消費者（95パーセンタイル）では、食品からの摂取量は最大16μ g/日であり、食品に加えてサプリメントを消費するものではこの値の約1.5倍です。 乳児の場合、食品およびサプリメントからの平均摂取量は、フィンランド（8.9μ g/日）およびオランダ（12.5μ g/日）から入手可能であった。 1-5歳の小児では、食品からの平均摂取量は、デンマークでは1.7μ g/日からギリシャでは5.6μ g/日まで変化した。 高齢の小児では、食品からの平均または中央値の摂取量は、スペインおよびアイルランドでは1.4μ g/日からオランダでは2.7μ g/日まで変化した。
25(OH)Dの血清レベルを決定する主な要因は、皮膚の色素沈着、日光曝露、年齢、性別、居住地の緯度、冬季、食習慣、食事のビタミンD強化である。 約35°北の緯度の下で、UV-B放射はビタミンD3の統合のために一年中十分です。 より高い緯度では、冬の間に皮膚のビタミンD3合成はありません。
7. 推奨事項
多くの国では、通常5-25μ g(200-1000IU)のコレカルシフェロールまたはエルゴカルシフェロールを含むビタミンDサプリメントの摂取を推奨しています。 二つの形態は、ステロール骨格上のそれらの側鎖によって異なる。 コレカルシフェロールは、エルゴカルシフェロールよりも効果的であり、総25（OH）D濃度を上昇させ、それらのレベルを長期間維持する。 現在、EFSAは、妊娠中および授乳中の女性を含む成人に対して、1日100μ g（400IUに相当）のビタミンDの摂取を提案しています。 小児および青年のビタミンD摂取量は、この年齢層における急速な骨形成および成長の段階を考慮して、100-11歳の年齢で17μ g/日に適応した。 1-10歳の小児では、身体のサイズが小さいことを考慮して、50μ g/日の上限用量が示唆された。 乳児の場合、25μ g/日の上限用量が推奨された。
英国では、高齢者（>65歳）は、補足用量として10μ g（400IU）のビタミンDを摂取することが推奨されています。 3歳未満の乳児および65歳以上の成人は、10μ g/日（400IU）を摂取することが推奨されています。
医学研究所の委員会（IOM）は、ビタミンDの食事要件に関する新しい2011年の報告書で、この栄養素の食事基準摂取量は骨の健康結果に応じてのみ確立できると結論づけている。 この報告書では、1歳以上の子供には少なくとも600IUのビタミンDが必要であり、1-3歳の子供には2500IU、4-8歳の子供には3000IU、9歳以上の子供には4000IU/日が必要であると推定されている。 呼吸器系外の結果（例えば、呼吸器の健康）によると、証拠はまだ不十分である。
臨床試験の結果は、免疫系機能、喘息予防、およびステロイド抵抗性を防ぐための吸入コルチコステロイドとのビタミンDの使用のためのビタミ 喘息予防のためにいくつかの試験が進行中です（clinicaltrials.gov、識別子NCT00920621およびNCT00856947）、ステロイドの有効性（NCT01248065）、または増悪の予防（NCT00978315）。
8. 結論
近年、ビタミンDの効果と様々な疾患におけるその役割に関する多くの研究が発表されています。 さらに、いくつかの研究は、ビタミンDが免疫系および特にアレルギー疾患に及ぼす影響を決定しようとしている。 異なるin vivoおよびin vitroヒト研究では、アレルギー、喘息、肺機能、気道応答性、および気管支拡張剤応答に対するビタミンDの効果が示されていることは注目 このホルモンがこれらのますます共通の条件の革新的な処置をもたらすかもしれないことはようです。
ビタミンD介入の本質的な問題は、その投与量に関係しています。 現在推奨されている循環血清25(OH)Dのレベルは、骨の健康に必要な最小値であると考えられていますが、免疫系機能、アトピーの予防、呼吸器感染症の防御に最適なレベルはまだ知られていません。 妊娠中の母親の補給は喘息やアレルギーを予防する可能性があり、出生後のビタミンD補給も長期的に正常な免疫機能を維持するために必要であ
欧州諸国間のアレルギー疾患および喘息の有病率の顕著な変化は、地理的緯度および地中海の食事が私たちの地域におけるビタミンDの有益な役 ビタミンDの不足のための危険度が高いグループの部分である大人および子供のビタミンDの血清のレベルを測定することは勧められます。 もう一つのグループは、後の小児期に喘息のリスクが高い初期の生活の中で呼吸器ウイルス感染症やアトピーを持つ子供たちであろう。 ビタミンDの補足は血清のレベルがより少しにより20ng/mLある患者のためにだけ推薦されます。 ビタミンDの補足との処置に関する無作為化された臨床試験はアレルギーの病気を防ぐことに於いての免疫組織そして潜在的な役割に対する
利益相反
著者らは、この論文の出版に関して利益相反はないと宣言している。