要約
出血性慢性放射線直腸症（CRP）は、前立腺または婦人科癌の患者における骨盤放射線療法後の一般的な合併症である。 出血性ＣＲＰの治療におけるアルゴン血しょう凝固（ＡＰＣ）の有効性と安全性を評価するために，この系統的レビューを行った。 PubMed、Embase、およびCochrane Libraryのデータベースは、開始から2017年7月までの関連研究のために検索されました。 最後に、33の研究は、821出血性CRP患者の合計で同定されました。 APC治療後、ヘモグロビンレベルは7.7–13.4g/Lから11-14g/Lに増加した（15件の研究を含む）。 すべての（）研究は、直腸出血の有効率を報告し、その中で五つの研究は100％の率を有していた。 短期合併症は31件の研究で報告されたが、長期合併症は33件の研究で報告され、合併症は11件の研究で報告されなかった。 重篤な合併症については、穿孔は2つの研究のうち33によって報告され、発生率はそれぞれ3.3％（1/30）および3.7％（1/27）であった。 APC設定に関しては、アルゴンガス流量（中央値1.5L/分）および電力（中央値50W）は、合併症および止血に有意な影響を及ぼさなかった。 結論として、現在の文献は、APC療法が出血性CRPのための効果的かつ安全な戦略であり、我々の研究を保証するために大規模な前向き研究が必要であるこ
1. はじめに
出血性慢性放射線直腸症（CRP）は、骨盤放射線療法後の一般的な合併症である。 それは、放射線療法後5ヶ月以内に骨盤癌の患者において15％から6％の発生率を有していた。 出血性ＣＲＰの病因には粘膜損傷，組織虚血を伴う微小血管損傷，毛細血管拡張症などの複数の因子が関与していた。 サリチル酸塩、コルチコステロイド、およびスクラルフェートによる経口または浣腸治療は、通常、限られた利益を有していた。 さらに、手術は罹患率の高い発生率のために推奨されなかった。 しかし，高圧酸素療法（ＨＯＴ）とホルマリン適用は放射線直腸炎に有効であることが報告された。 放射線療法によって引き起こされる毛細血管拡張症を破壊する容易な方法として、アルゴンプラズマ凝固（APC）は、出血性CRP（79％対27％）の治療においてホルマリンよりも優れた有効性を有することが報告された。 Alvaroら。 また，ＡＰＣ療法は，輸血および組織毒性の低減において高圧酸素療法よりも有意に良好な応答を示したが，両治療は直腸出血の解決に有意差を示さなかった。 それにもかかわらず、いくつかの研究では、潰瘍、穿孔、狭窄、瘻孔などのAPC関連合併症において最大20％の高い発生率が依然として報告されています。 さらに、Ｓａｔｏ ｅ ｔ ａ ｌ． 適切なAPC設定（例えば、電力、適用時間、およびアルゴン流量）は、より深い組織への損傷を減少させ、したがって合併症の発生率を減少させることができる しかし、その有効性と安全性は、以前の研究では明確に評価されていませんでした。 したがって、我々は出血性CRPの治療におけるAPCの有効性および安全性を評価するために系統的レビューを実施した。
2. メソッド
2.1. 医学文献検索
PubMed、Embase、コクランライブラリーのデータベースは、”放射線直腸症”または（”放射線”および”直腸症”）または”放射線直腸症”または（”放射線”および”直腸炎”）または（”放射線直腸炎”）および（”アルゴンプラズマ凝固療法”または（”アルゴンプラズマ凝固療法”および”療法”）または”アルゴンプラズマ凝固療法”を含むキーワードを用いて、2017年までに関連する研究を検索した。または（「Apc療法」）または（「Apc療法」）。 文献検索のための言語制限はありませんでした。
2.2. 選択基準と除外基準
すべての研究は、二人の研究者によって独立してレビューされました。 以下の基準を満たす場合には、（i）骨盤癌およびその後の放射線療法を有する患者を含む、（ii）出血性CRPと診断され、（iii）APCの有効性および安全性を評価した。 除外基準は以下の通りであった：レビュー、症例報告、動物研究、および全文または十分なデータのない研究。
2.3. データ抽出と品質評価
著者、出版年、地域、研究デザイン、症例数、年齢、性別、癌タイプ、フォローアップ時間、apcのアルゴンガス流量と電力、直腸出血停止（NRBC）、ヘモグロビン（LHb）レベル、短期および長期の合併症から以下の情報を抽出した。 含まれている研究の質は、apc投与とその代表性に関するコホート選択、APC暴露の確認、APCへの事前暴露がなかったという証拠、アウトカム、長寿フォローアップ（少なくとも6週間）、およびドロップアウトまたは不完全なフォローアップによるバイアスが含まれていたニューカッスル-オタワスケールの調整バージョンを用いて評価された。
2.4. 統計解析
APC療法の有効性は、直腸出血およびヘモグロビンの改善の程度に応じて評価され、安全性は、短期（緊急性、下痢、失禁、発熱、肛門または腹痛、穿孔）および長期（狭窄/狭窄、直腸潰瘍、直腸出血の再発、瘻孔）に分類された合併症の発生率に基づいて評価された。 ＡＰＣ設定については，電力，アルゴンガス流量，凝固時間を分析した。 ≥5のスコアを持つ研究は、中程度の品質のために3-4で、高品質と考えられていました。 評価の不一致は議論を通じて解決された。
3. 結果
3.1. 研究の特徴
最初の検索で同定された167件の論文のうち、重複を除去し、無関係な研究、コメント、症例報告、およびレビューを除外した後、37件の研究が全文のレビューのために選択された。 直腸出血の停止、ヘモグロビンの改善、および短期および長期の合併症を含む特定の関心のある結果がないため、別の4つの研究が除外され、33の研究が最終レビューに含まれた(図1)。 プロスペクティブ（）およびレトロスペクティブ（）制御されていないコホート試験、および4つの非ランダム化対照試験を含むすべての含まれた研究は、単一の学術センターで実施された。 フォローアップの平均時間は28ヶ月（1ヶ月から170ヶ月）であった（表1）。 慢性放射線直腸炎患者はすべて直腸出血を特徴とし，これは出血性ＣＲＰと呼ばれた。
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. APCの有効性
直腸出血およびヘモグロビンの改善は、それぞれ821および383患者で観察されたAPC治療の有効性とみなされた。 15の調査はAPCの管理の後でヘモグロビンの改善を報告しました。 表2は、APC治療後、ヘモグロビンレベルの平均が7.7–13.4g/Lから11-14g/Lに改善されたことを示しています33の研究は、表2に証明されるように直腸出血の停止を文書化し、そのうちの5は100％の止血率を有していた。 さらに、最大の研究では、Sato et al. 34の平均フォローアップ中にことを報告しました。6ヶ月、4人の患者（6.3％）は軽度の再発直腸出血を有し、60人（93.8％）は寛解のままであった。 （表2）。
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. APC
APC関連の短期および長期の合併症の安全性を表3に示した。 短期合併症は31件の研究で報告されたが、長期合併症は33件の研究で報告され、合併症は11件の研究で報告されなかった。 合併症の発生率は0-63.6％であった。 特に、米国のVenkateshとRamanujamの研究では、チームが経験を持っていたため、APC治療後の40人の患者の間で合併症はなかった。 報告された最も一般的な手順関連の短期合併症は、歯状線の近くの治療後に発生する可能性が最も高かったtenesmusの有無にかかわらず、肛門または直腸の痛 腹部膨満感，おう吐，動性イレウス，迷走神経症状，けいれん，失禁，発熱，結腸爆発も報告された。 直腸下部の壊死がある研究で報告された。 穿孔の重篤な合併症は2シリーズで報告され、その発生率はそれぞれ3.7％（1/27）および3.3％（1/30）であった。 ベン-スサンら 一人の患者がAPC中に結腸爆発を起こし、すぐに穿孔を引き起こしたことを報告した。 患者は外科的治療を必要とし、2週間で完全に回復した。 同時に、ベンは、経口賠償と比較して、局所調製後に腸爆発の発生率が高かったことを述べた（）。 凝固病変の上に持続的な固形便を有する注腸調製は、穿孔の主なリスクに寄与した。 カナード他 また、1つの穿孔が報告されている。 しかし，穿孔の治療と患者の予後に関する詳細な情報は得られなかった。 Grund et al. 上部および下部消化管における様々な適応症のためのAPCの1600のアプリケーションを報告し、0.31％の穿孔率を報告しました。
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
直腸潰よう，狭窄，および直腸出血の再発は，ＡＰＣ治療後の一般的な長期合併症であった。 Chruscielewska-Kiliszek et al. 35で直腸潰瘍を報告しました（56。5%)の62人の患者のうち、他のシリーズにおける約3.3%(1/30)-21.4%(表3)の報告された全体的な率と比較して比較的高かった発生率。 ＡＰＣ中に発症する直腸潰瘍は，すでに損傷しており，血管性に損なわれた組織に対する熱損傷の結果であり，これはより脆弱であり，治癒が不良であったと考えられる。 直腸潰瘍は臨床的に面倒ではなかったという事実は、彼らがAPCへの絶対禁忌とみなされるべきではないことを意味し、彼らは必ずしも追加の内視鏡 直腸潰ようと比較して狭窄の発生はあまり一般的ではなかった。 直腸狭窄の発生率は、異なる研究の間で変化し、多くの研究は、直腸狭窄の発生を記述していないが、いくつかの研究は、このような合併症を報告してい2% (1/49) -13.3% (2/15) . しかし、直腸狭窄の大部分が無症候性であるという事実を考えると、それらの真の発生率は推定することが困難であり、理論的にはいくつかの研究によ 直腸出血の再発率は2.1％（1/48）から6.3％（1/16）の範囲であった。 抗凝固剤またはアスピリンの患者は再発する可能性が高かった。 Kaassis et al. 抗凝固療法を受けていた患者は、より多くのAPCセッションを必要としたが、抗凝固療法を受けていなかった患者と同等の治療効果を達成することが
3.4. APC設定の引数
相対的な文献を見直すことによって、我々は異なる研究が異なるオプションのAPC設定を持っていたことに気づきました。 この系統的レビューは、32回の試験におけるAPC設定の議論を示した（表1）。 電力設定は25から80W（中央値50W）の範囲であり、アルゴン流量は0.6から3.0L/min（中央値1.5L/min）であった。 凝固時間の記録を報告した10件の試験のうち、凝固時間の特定の数を簡単に提供したのは1件の試験のみでした。 合併症の発生率を観察した研究の中で、電力設定の範囲（30-50W対50-80W）にかかわらず、合併症の対応する割合は差がなかった（0-58.1％対0-63.6％）。 同じパワー（60W）と流量>1.5L/分であっても、4シリーズはそれぞれ0％、35.7％、0％、および13.3％の合併症を報告しました。 さらに、5シリーズでは100％の止血率を報告したAPCの均一な設定はなかった。 したがって、APCの設定は、我々の研究では合併症の発生率と相関していないように見えた。
3.5. 品質評価
NOSを用いた研究の品質評価を表4に示します。 調査の質は31の調査のために高く、2つの調査のための適当考慮されました。
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
1: 被ばくコホートの代表性;2:APC被ばくの確認;3: 研究の開始時に関心のある結果が存在しなかったことの実証;4:結果の評価;5:結果が発生するのに十分な長さのフォローアップであった;6:コホートのフ アスタリスク()は一つのスコアを示し、ハイフン(-)はゼロスコアを示しました。
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. 議論
慢性放射線直腸症は骨盤放射線療法を受けた患者で5％-15％の発生率を有し、直腸出血が最も一般的な合併症であった。 直腸壁への放射線損傷は，二次組織虚血を伴う閉塞性動脈内膜炎および新生血管粘膜病変の発症のように明らかになった。 これらの物は遅れた方法および異なった量で出血できます:導く少し散発的な斑点を付けることから、時々慢性の貧血症の状態に、厳しい直腸の出血の
APCは高周波交流がイオン化されたガスによってターゲット損害に提供することができるnontouchの電気凝固の技術です。 凝固の限られた深さ（0.5–3mm）はパーホレーション、狭窄症およびfistulizationの危険度が低いことを説明した。 従来の両極装置とは違って、APCは軸方向にそして放射状に加えることができ有効性の重要な減少なしで直腸のくねりのまわりで損害の接した凝固を さらに、APCの発電機は移動式で、場所か時間にすぐに使用することができる。 したがって、APCは、血管異形成病変またはポリペクトミー部位からの出血の滲出などの様々な状態に対する十分に確立された治療法である。
我々の研究では、まずAPCが出血性CRPの内視鏡的治療において有効で安全な治療法であることが確認されました。 ＡＰＣ療法は止血の成功率が高く，合併症の発生率が低く，ヘモグロビンレベルの改善に役立つ可能性があった。 さらに，ａｐｃ療法は，手術中に鎮静または鎮痛を必要としなかったため，外来診療で行うことができた。 ミダゾラム，フェンタニル，プロポフォールによる鎮静を行い，歯状線近傍の病変または直腸のガス状膨満による不快感を最小限に抑えた。
いくつかの研究では、すべての患者が輸血要求の減少と貧血の改善を示した。 HORTELANOらによる研究では、APC前の最低ヘモグロビンレベルの中央値は9.6g/dL（範囲5.1–14.1）であり、治療後のヘモグロビンレベルの中央値の改善は2.05g/dL（範囲0.5–5.1）であった。 . 安全性については、フォローアップ中に10件以上の研究で合併症は報告されていませんでした。 しかし、いくつかの研究は、直腸または肛門の痛み、出血の再発、直腸潰瘍、および肛門または直腸狭窄を含む合併症の発生率が低いことを報告した。 直腸痛は通常，ａｐｃ治療後に歯状線付近で発生した。 それは数日以内にまたは標準的な鎮痛薬と自発的に解決できます。 直腸出血の再発は、患者が抗凝固剤またはアスピリンを服用しているときに起こる可能性が最も高く、追加のAPC治療後にも正常に治療することがで 直腸潰ようおよび狭窄は一般的な長期合併症であったが、それらは一般的に無症候性であり、追加の内視鏡的フォローアップを必要としなかった。 この系統的レビューでは、直腸の下部の壊死は、唯一の研究で報告されました。 2つの研究では、発生率が低いAPCに続いて穿孔が報告された。 ベンら。 ある患者は、緊急手術を必要とする穿孔によって複雑な結腸爆発を持続したことを報告した。 結腸爆発の病態生理は不明であったが，爆発性の可能性のある濃度での結腸ガス（水素とメタン）の蓄積が原因であり，特に病変の上に便が存在する可能性があった。
治療セッションの最適回数はまだ不明であった。 APCは、伝統的に、特に重度の疾患を有する患者において、一つの治療セッションでは適用されなかった。 治療の成功のために、患者あたりのセッションの中央値は1から3.7の範囲であった。 スワン他 最初のセッションの後に患者の68％と二つのセッションの後に96％の間で直腸出血の有意な改善があったことを文書化しました。 Karamanolis et al. 2回のセッションでAPCが89.3％（50/56）の患者で直腸出血を完全に解決できることを報告した。 この系統的レビューによると、APCセッションの平均値は1.9であった。
APCの設定については、成功し、安全な凝固のための最適なAPCの設定（電力とガス流量）のためのコンセンサスはまだありませんでした。 佐藤ら 理想的な凝固時間は、豚直腸粘膜のex vivo実験から2秒であったことを報告した。 Weiner et al. また、凝固時間が凝固ゾーンの深さと直径に及ぼす影響を発見し、凝固時間と電力が増加するにつれて、より大きな電力（>75W）および/またはより長い凝固時間（>3s）では、粘膜下および穿孔におけるクレーターおよび人工裂け目の形成が増加することを報告した。 凝固時間のデータは含まれた研究では得られなかったため，凝固時間が深さに及ぼす影響を説明できる分析を行うことができなかった。 要約すると、凝固時間は、我々の研究では0.5秒から3秒の範囲であった。 カナード他 合併症の発生率が低く、完全な凝固に必要な治療セッション数が減少し、ほぼすべての合併症が45W以上の電力設定で発生したことを報告した。 この系統的レビューでは、APC設定は合併症に影響を与えないように見えたが、我々は一般的に、より低い電力設定が少ない傷害を引き起こすと考えた。
私たちは、ICCシステム（例えば、第一世代のAPC）と第二世代のAPCの違いをさらに研究することを意図していました。 残念なことに、含まれている試験のすべては、第二世代APCとは明らかに異なるパラメータ設定を有するICCシステムを使用した。 ICCシステムと比較して、第二世代APCは、異なるAPCモードと1から120Wまでの電力設定の範囲を含む、より広い帯域幅のパラメータを提供しました。 異なるＡＰＣモードは，種々の胃腸条件において安全で有効であると思われた。
APC以外では、サリチル酸塩、コルチコステロイド、スクラルフェート、短鎖脂肪酸浣腸が限られた成功を収めて使用されていますが、高圧酸素療法（HOT）とホルマリンの適用は、放射線直腸炎に有効であることが示されました。
放射線組織損傷の治療におけるHOTのメカニズムは、組織低酸素症を逆転させる可能性のある血管新生の誘導であった。 損傷した低酸素細胞と周囲の正常組織との間の酸素勾配に応答するマクロファージは血管新生のための刺激を仲介した。 Tahir et al. 症例の約半数が耐久性のある主要な反応を示した出血性CRPに対するHOTの95％の有効性を報告した。 何人かの患者は7年限り持続する徴候の救助を経験しました。 しかし、HOTに同意する前に、患者はこれらの要因を考慮する必要があります: （1）高圧の部屋の中の圧力は大人および子供両方の中間および内部の耳、鼻腔、肺および歯を傷つけることができます。 （2）一部の人々は、チャンバー内の閉所恐怖症を経験しました。 （3）治療は、例えば、近視や白内障の成長を促進することによって、あなたの目に影響を与える可能性があります。 （4）糖尿病患者は高圧の酸素療法が血糖レベルに影響を与えるので処置の前後に彼らのレベルを点検されてもらうべきです。 （5）熱いの費用は十分に高く、広く適当ではなかったです。 ホットの方法には均一性はなかった。 ＨＯＴは難治性放射線直腸炎に有用であることが研究から認識されたが，研究間に顕著な変化があった。 巧妙な処置のための熱い会議の報告された数は12から90まで及びます。 最近、Gloverらによって実施された二重盲検、偽制御、第3相無作為化試験。 直腸出血ではＡＰＣとＨＯＴの間に有意差はなかったことを報告した。 アルバロ-ヴィレガス他 直腸出血の治療においてAPCとHOTは類似していたが、APC群では奏効率が高く、速かったことが報告されている。
ホルマリンはメタノールとホルムアルデヒドの混合物であり、タンパク質に共有結合して細胞壊死を引き起こす。 それはtelangiectatic粘膜およびsubmucosal容器からの出血を制御するために化学焼灼を引き起こす止血の代理店によりとして機能しました。 1986年、Rubinstein et al. 良好な反応を得るために出血性CRP患者にホルマリンを使用した最初の患者であった。 ほとんどの使用された4%の希薄なホルマリンはホルマリン浸されたガーゼの直接適用によってまたはcolonoscopeの作動チャネルの下の単一か多数のaliquotsの解決を”点 郭ら 122人の患者を4％または10％のホルマリン適用に無作為に分けた無作為化試験では、10％のホルマリンが合併症と関連しており、4％のホルマリンが出血性CRPの治療の選択であるべきであることが示された。 Alfadhli et al. ホルマリン点眼療法の有効性をAPC療法と比較し、APCがより良い有効性を示すことを見出した（78.5％対27％）。 それにもかかわらず、Yeohらの研究。 APC群とホルマリン群との間に統計的差がないことが分かった（それぞれ94％対100％）。 ホルマリン療法では、患者の18％が腸狭窄を受け、21％が糞便失禁を受けたことは注目に値する。 したがって、ホルマリンは、先行アプローチではなく、アルゴン血漿凝固のような他の内視鏡療法に対する直腸炎および不応性の患者に適している可能性がある。
出血性CRPの治療におけるAPCの無作為化対照試験は入手できず、この系統的レビューでは根本的な方法論的限界があった。 さらに、APCの適格試験からの個々の患者データ（IPD）は、元の試験の著者に連絡することができない可能性があるか、または著者が生データを共有する意思がな さらに、我々は早期に発表されたいくつかの試験を含めた。結論として、APCは出血性CRPを治療するための安全で効果的な方法である。 APCおよびAPC設定の役割を確認するには、無作為化比較試験および比較試験からのさらなる証拠が必要であり、APCは出血性CRPの第一選択療法として考慮
利益相反
著者らは、この作品に利益相反はないと宣言した。
著者の貢献
Yanan PengとJing Liuは実験を考案し、設計しました。 Yanan Peng、Juerong Feng、Haizhou Wang、Shilin Fang、およびFan Wangはデータを分析しました。 Juerong Feng、Ying Chang、Meng Zhang、Qiu Zhaoは試薬/材料/分析ツールを提供しました。 燕安鵬、海州王、孟張、景劉が論文を書いた。 Yanan Peng、Shilin Fang、Xianyan Shi、Jing Liuは重要な背景情報を収集し、データを取得しました。 すべての著者は、この論文の最終版を承認しました。 燕安鵬と海州王は、この作品にも同様に貢献しました。
謝辞
この研究は、中国国家自然科学財団（Jing Liu、助成金番号81472735）、武漢科学技術局（Jing Liu）、武漢市健康家族計画委員会、武漢大学（Jing Liu）、国家自然科学基金番号81472033からの資金