二次傷害は、蘇生後のCDO2および使用の不均衡を特徴とする相加的脳損傷であり、最終的には神経死に至る。 自発循環（ROSC）の復帰直後に開始されます。 特に影響を受けやすい構造には、海馬、視床、大脳皮質、線条体、および小脳vermiが含まれる（図5）。 2)、非常に代謝的に活動的なティッシュのために。 低体温症とは別に、二次傷害を悪化させる生理学的変数を調べる限られた研究がある。 表1は、二次傷害のメカニズムをまとめたものである。
磁気共鳴イメージングシーケンスは、両側海馬と大脳基底核内の焦点低酸素虚血性脳損傷（HIBI）を示しています。 示された画像は、蘇生後の最初の週以内のHIBI後の急性変化を表す。 上の行では、T2重み付けされた配列は、赤い矢印で強調表示されているように海馬と大脳基底核における異常なシグナル伝達を明らかにする。 下の行では、制限された拡散重み付けイメージングは、赤い矢印で強調表示されているように海馬と大脳基底核の影響を受けた地域でHIBIを確認します
微小循環および再灌流損傷
ROSCの後、微小循環の摂動はさらなるニューロン機能障害を引き起こす。 脳血管内皮は、血液脳関門の完全性、微小循環血流の調節、および自己抗凝固メディエーターの放出を維持する上で重要な役割を果たしています。 内皮機能が損なわれ、脳血管内皮損傷のバイオマーカーは、HIBIの有害なアウトカムに関連付けられています。
ROSCに続いて、再灌流損傷はCDO2の回復にもかかわらず神経機能障害を引き起こす。 脳充血の初期期間に続いて低灌流が続き、二次的傷害を悪化させる”リフローなし”状態が生じる。 無リフロー状態に関与するメカニズムには、血管運動調節の障害、一酸化窒素産生の減少、および結果として生じる血管収縮が含まれる。 血管周囲浮腫を伴う多孔性血液脳関門を介した血管内水の血管外遊出は、血管内粘度および脳血管抵抗の増加をもたらす。 再灌流傷害に関与する他のメカニズムには、フリーラジカル放出、グルタミン酸産生、および細胞内Ca2+蓄積が含まれる。
内皮自己凝固障害は、脳血管系にびまん性微小血栓を引き起こす。 付随する血管拡張障害は、脳血管抵抗の増加を引き起こし、CBFを減少させる。 介入研究は、ヘパリンおよび組織プラスミノーゲン活性化剤が微小循環の流れを改善することを示している。 しかし、これらの知見は、前向きに評価された場合、改善された結果には翻訳されていない。 最後に、静脈内のプロスタサイクリンは、血管拡張および抗血小板効果を介して内皮機能を促進することが示唆されているが、臨床研究はまだ利用 表2は、再灌流傷害に関与するメカニズムをまとめたものである。
ヘモグロビン
ヘモグロビンは、動脈の酸素含有量の主要な決定要因である。 外傷性脳損傷の動物実験では、付随する貧血はアポトーシスによる二次損傷を悪化させる。 しかし、輸血による改善されたCDO2の生理学的利点は、外因性赤血球に関連するリスクによってバランスをとる必要があります。 ヘモグロビン<70g/Lは、非出血クリティカルケア患者のための受け入れられた輸血閾値であるが、リベラルな閾値は、貧血による二次的損傷の影響を受けやすい脳損傷を有する患者に適しているかどうかは不明のままである。
HIBIの二次傷害に寄与する貧血の証拠は、観察研究に限定されている。 中尾他 目撃されたCAを持つ137人の被験者のレトロスペクティブ研究を実施し、より高い入院ヘモグロビンが28日の良好な神経学的転帰の独立した予測因子であることを確立した（OR1.26、95％CI1.00-1.58）。 これらの知見は、Ｗａｎｇらによって裏付けられた。、whoは不利な転帰およびより低い入場のヘモグロビンとの連合を示しました。 最近、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅ ｔ ａ ｌ． 598人の患者の多施設観察研究を実施し、良好な転帰の患者が有意に高いヘモグロビン（126g/L対106g/L、p<0.001）を有していたことを発見し、調整後に持続
退行調整にもかかわらず、入院貧血は強い残留または測定されていない交絡の対象となる可能性があります。 入院ヘモグロビンが貧血が二次傷害に及ぼす影響の大きさを捕捉するかどうかは不明である。 Wormsbecker et al. これは、7日間の平均ヘモグロビンと神経学的転帰との関係を調査することによって説明された。 彼らは、良好な転帰を有する患者が有意に高い7日平均ヘモグロビン（115g/L対107g/L、p=0.05）を有していたことを確立した。 さらに、多変量回帰では、7日平均ヘモグロビンの低下が有害転帰と関連していることが示された（またはヘモグロビンの10g/L変化あたり0.75、95％CI0.57-0.97）。 重要なことに、Ameloot et al. 82人の患者を対象とした観察研究において、ヘモグロビンと脳酸素化の尺度との間のリンクを確立した。 彼らは、ヘモグロビン<100g/Lが低いrso2のカットオフとして同定されている近赤外分光法を用いて、ヘモグロビンと脳の酸素の局所飽和（rso2）との間の線形関連を発見した。 さらに、平均ヘモグロビン濃度<123g/Lは、特にRSO2<62.5％（OR2.88、95％CI1.02–8.16）の患者で、より悪い神経学的転帰と関連していることが示された。 貧血と同時脳低酸素症との関連を確立し、HIBIの転帰に対する輸血閾値の影響を調べるためには、さらなる研究が必要である。
二酸化炭素
動脈二酸化炭素分圧（Paco2）は、血管平滑筋への影響を介して脳血管抵抗とCBFを調節します。 具体的には、hypocapnia（Paco2<35mmHg）は、脳血管血管収縮を誘導し、Paco2のすべての1mmHgのために約2％から3％CBFを減少させます。 臨床的に、hypocapniaはcerebrovascular容積の減少によってintracranial pressure(ICP)を減らす。 しかし、持続的なhypocapniaは、CBFを減少させ、脳酸素抽出を増加させ、虚血を誘発することができる。 逆に、高炭酸血症（Paco2>45mmHg）は、充血を引き起こし、ICPを悪化させ、CBFを減少させる脳血管血管拡張剤である。 高炭酸血症はまた、興奮毒性および脳酸素要求量の増加と関連している。 重要なことに、Paco2血管反応性は、臨床的に重要なPACO2の調節とCDO2の重要な決定要因を作る、HIBI後に保存されます。 個々の患者における最適なPaco2は知られていないが、HIBIのPaco2レベルを変化させるCBF、ICP、および脳血管抵抗を評価するために経頭蓋ドップラー超音波検査を
HIBIのPaco2における摂動は、HIBIの観測研究で評価されています。 ロバーツ他 193人の患者のレトロスペクティブ研究を実施し、低炭酸ガス症および高炭酸ガス症が正常炭酸ガス症（Paco2 35-45mmHg）と比較して転帰に及ぼす影響を調査した。 彼らは、有害な神経学的転帰とhypocapnia（OR2.43、95％CI1.04–5.65）とhypercapnia（OR2.20、95％CI1.03–4.71）の両方との間に関係を示した。 Hypocapniaおよびhypercapniaの露出はCAの後の時間の36%および42%を、それぞれ起こり、CO2の変動の露出を重要にさせる。 著者らは、HIBI患者の前向き登録簿を分析したこの研究に続き、正常カプニアと良好な神経学的転帰との間に有意な関連があることを見出した（OR4.44、95％CI1.33–14.85）。 シュナイダー他 HIBI患者16,542人を対象とした大規模な多施設データベース研究を実施し、HIBIにおけるhypocapniaの影響を調査し、病院死亡率とhypocapnia（OR1.12、95％CI1.00–1.24）と正常なcapniaとの間に有意な関連性を示した。 健全な生物学的妥当性と利用可能な臨床データを考えると、PACO2の規制は、HIBI後の正確な最適な治療戦略を決定するために、さらに体系的な研究を保証し ICP、CBFおよび頭脳の酸素処理およびPaco2の変動に係るintracranial生理学的な変数の重大なリンクはこの分野の論理的な未来の目的である。
脳浮腫
HIBIの後、脳浮腫は二次的な傷害を引き起こす認識された合併症である。 固定された全体的な頭蓋内容積のために、HIBIの脳浮腫からの実質バルクの増加は、脳灌流圧、CBF、およびCDO2の結果として減少する頭蓋内高血圧を引き起こ 増加したICPを沈殿させる脳浮腫のこの悪循環によりtranstentorial herniationおよび脳死を引き起こします。
脳浮腫の起源は、血管新生機構または細胞傷害機構のいずれかの結果として生じる。 初期段階では、血管新生浮腫は、血管内から脳間質腔への流体シフトから生じる。 このプロセスの鍵となるaquaporin-4は、中枢神経系の細胞膜を横切って水を輸送する膜タンパク質です。 Aquaporin-4蛋白質は血管周囲の星状細胞のendfeet、プロセス、および上衣に位置しています。 アクアポリン-4血管周囲プールは、脳虚血の発症後48時間以内に発生する増加したアクアポリン-4発現で、HIBI後の脳浮腫の病態生理に関与する優勢なクラ 興味深いことに、中山らは、 HIBIの野生型マウスモデルでは7.5％の高張生理食塩水が脳浮腫を弱毒化したが、aquaporin-4ノックアウトモデルでは効果がなかったことを示し、それによって脳浮腫の病態生理におけるaquaporin-4の重要性を実証し、その治療可能性を強調した。 高張生理食塩水投与はまた、海馬、小脳、皮質、および大脳基底核におけるアクアポリン-4によって媒介される血液脳関門の完全性を回復させる。 また、中山らは、「Nakayama et al. v1およびV2アンタゴニストであるコニバプタンの連続注入により血清浸透圧>350mOsm/Lを達成することにより、脳浮腫を減衰させ、アクアポリン-4が脳浮腫を減少させる効果は、特定の静脈内浸透圧剤自体（例えば、7.5％高張生理食塩水）とは対照的に、浸透圧勾配を介して起こることを実証した。
あるいは、細胞傷害性浮腫は、細胞代謝の危機および細胞内エネルギー枯渇に由来する。 アデノシン三リン酸の減少（Fig. 1)エネルギー依存したイオンチャネルの失敗および細胞内ナトリウムおよび水保持の原因となります。 Rungta et al. Na+Cl受容体SLC26A11は、虚血後の塩化物およびその後の脳浮腫の細胞内輸送の重要な調節因子であることを確立した。 著者らは、この受容体の遮断がHIBI後の細胞傷害性脳浮腫を減衰させることを示した。 HIBI後のNa+Cl受容体拮抗作用の役割はまだ明らかにされていないが、将来の治療標的を表している。
さらに、スルホニル尿素受容体は、虚血後の脳浮腫の病態生理にも関与している。 スルホニル尿素受容体阻害剤であるグリブリドは，急性中脳梗塞後の悪性脳浮腫を減衰させる。 これらの知見は、スルホニル尿素受容体拮抗作用が神経虚血後の脳浮腫を減少させることを示す動物研究によって裏付けられている。
脳の自己調節
脳は、代謝の要求に合わせて血流を調節する生得的な能力を持っています。 脳自己調節と呼ばれるこの現象は、安定したCBFを維持するために、脳血管系が平均動脈圧（MAP）の範囲にわたって血管収縮および血管拡張を受けることを可 大脳のautoregulationはhypoperfusion(虚血)およびhyperperfusionの効果を軽減します。
脳自己調節モニタリングを用いたHIBI後の個別化されたマップターゲットの同定は、大きな関心を集めている魅力的な概念です。 当初、西沢らは、 MAPとCBFの間に線形関係を示した（頸静脈オキシメトリーによってインデックス付けされている）、HIBI後の完全な機能不全の脳自己調節を示唆している。 その後、Ｓｕｎｄｇｒｅｅｎ ｅ ｔ ａ ｌ． ノルエピネフリンによるＭＡＰの段階的増加を行い，経頭蓋Ｄｏｐｐｌｅｒ超音波検査に基づいて中大脳動脈速度によるＣＢＦを同時に推定することにより，ＨＩＢＩ患者の脳自己調節曲線を構築した。 Sundgreenらによって研究された18人の患者のうち。、脳自己調節は8では存在せず、10患者に存在していた。 保存された脳自己調節を有する十人の患者の五では、自己調節の下限は、中央値マップ114mmHg（範囲80-120mmHg）で右シフトした。 このセンチネル研究は、HIBI患者における脳自己調節の不均一な性質を示し、自己調節の下限は、HIBI後の伝統的なMAPターゲットよりも有意に高いかもしれな
最近、近赤外分光法によるモニタリングは、HIBI後の脳自己調節の最適なマップ同定と評価の非侵襲的な方法として大きな関心を集めています。 近赤外分光法は前頭葉の最も外側の2cmのrso2を測定し、microvasculatureの酸素化されたヘモグロビンの状態を表し、CBFを近似する。 したがって、MAPとrso2の間の変動を継続的に積分すると、ピアソンの積モーメント相関係数が生成されます。 この相関係数（COx）は-1と+1の間で変化します。 正のCOx値は、MAPとrso2の間に正の線形相関がある場合、機能不全の自己調節を示します。 ゼロ近傍および負のCOx値は、無傷の自己調節を示す（すなわち、rso2は変化するMAPにもかかわらず比較的一定のままである）。 最適マップは、図１ ０に示されるように、Ｃｏｘの最小値を有するマップとして識別される。 3. Lee et al. コックスは、小児HIBIの豚モデルにおける自己調節の下限を同定したことを実証した。 最近では、Ameloot et al. 遡及的にMAPとrso2を使用してCOxを計算し、自己調節がHIBIを持つ33の51の被験者で無傷であったことを示す。 その後、Ｐｈａｍ ｅ ｔ ａ ｌ． Ｈｉｂｉの非生存者ではｃｏｘが生存者よりも有意に高かったことを示した。 より高いCOxは非生存者と関連していたが、rso2と死亡率との間に関連はなかった。 最近、私たちの研究チームは、リアルタイムでCOxを監視し、ca後の20人の患者において将来的に最適なマップの同定の可能性を実証しました。 被験者は、最適なマップから±5mmHgの範囲外の時間の約50％を費やし、重要なことに、最適なマップは一貫して19の20の被験者で同定されました。 個別化灌流圧力の概念は、魅力的な治療標的として浮上しており、実際のマップが特定された最適マップの近接内に維持されている場合、改善された臨床転帰が関連付けられている。 特にCA後の左心室機能が損なわれた患者において、有意に右シフトされた最適マップを標的とすることの欠点を認識することが不可欠である。 代償不全の左心室の後負荷を増加させることは、脳卒中量および心拍出量を劇的に減少させ、損傷した脳を虚血のリスクの増加に置くことができる。 したがって、HIBIの増加したMAPターゲットは、同時心筋機能に対して秤量する必要があります。 個別化された灌流目標が脳低酸素症および二次傷害を減少させ、改善された神経学的転帰と関連しているかどうかをさらに描写するためのかなりの
低酸素性虚血性脳損傷後の保存された自己調節のゾーンは、心停止後に狭くなり、右シフトするようである。 自己調節の地帯の中では安定した大脳の血の流れを維持するために、酸素（rso2）の地域飽和は大脳のvasculatureの生来のvasoconstrictionそしてvasodilationのために安定しています。 自己調節のゾーンの外では、rso2と平均動脈圧（MAP）との間に線形関係が存在する。 MAPとRSO2の変動を継続的に積分することにより、相関係数（COx）を生成することができます。 COxは、自己調節の保存されたゾーン内で負の値またはゼロに近い値に近づき、U字型の曲線が得られます。 U字型の曲線の天底は、個々の患者ごとの最適マップ（MAPOPT）を表します。
温度
目標温度管理は、歴史的にHIBIのかなりの研究の焦点となってきました。 それはCAの後の二次傷害を軽減することによってHIBIの管理の支柱です。 細胞レベルでは、低体温の有益な効果が十分に文書化されている。 大脳の新陳代謝は中心の体温の5%から10%1°cの減少ごとに減ります。 さらに、世界の二酸化炭素生産と酸素消費量は、コア体温の低下に比例して減少しています。 脳代謝を減少させることにより、低体温は過剰な細胞内嫌気性代謝を回避し、乳酸産生を増加させる。 低体温症はまた大脳のブドウ糖の使用を改善し、利用できる細胞エネルギー貯蔵が神経の存続に応じて必要な細胞機能に使用されるようにします。 低体温症の付加的な利点はbcl-2のようなantiapoptotic蛋白質の表現を高めている間p53、腫瘍の壊死の要因αおよびカスパーゼの酵素のようなproapoptoticメディエーターを減 低体温はまた、ミトコンドリア機能不全、細胞質へのシトクロムcオキシダーゼの放出によるアポトーシスの促進に関与する重要な経路を防止する。 最後に、低体温は、インターロイキン-1ファミリーのサイトカインのような炎症性メディエーターだけでなく、脳間質組織への白血球の走化性を減少させ、興奮毒性神経伝達物質放出（グルタミン酸およびグリシン）を減少させ、HIBI後のフリーラジカル産生を減少させる。 持続的な低体温はまた、免疫抑制、血液濃縮、凝固障害、不整脈、電解質障害、および血行力学的不安定性に関連する有害な生理学的効果を有し、これは可能性のある利点に対して考慮されなければならない。 さらに、意図しない低体温は、視床下部を含む体温調節の重要な中心に深刻な損傷を与える可能性があることを示すCAの後に発生する可能性がある。
温熱療法は、HIBI後に潜在的に有害な多数の病態生理学的後遺症と関連している。 具体的には、温熱療法は、血液脳関門透過性を増加させ、脳浮腫、ICP、および脳虚血を悪化させる可能性がある。 さらに、温熱療法はグルタミン酸産生を増加させ、細胞内Ca2+流入を引き起こし、神経細胞死、発作、およびさらなる二次傷害を引き起こす。 脳代謝の増加、充血血流、およびICPの増加は、HIBIにおける制御されていない温熱療法のさらなる下流の結果である。 最近，ｈｉｂｉ患者における温熱療法は機能不全の自己調節と関連していることを示した。
臨床研究では、低体温とCA後の改善された転帰との間に確固たるリンクが確立されている。 2002年に、2つの無作為化比較試験は、低体温で治療された心室細動または心室頻拍後のCA患者における臨床転帰の顕著な改善を標準治療と比較して示 両方の研究に対する永続的な批判は、標準ケアグループがコア体温>37℃を維持し、それによって患者を温熱療法の有害な影響にさらすことであった。 これは、CA後の36°C（正常体温）と33°C（低体温）のコア体温制御を比較する第三の最近の無作為化比較試験を促しました。 この実用的な試験には、すべての初期心臓リズムを有するHIBI患者が含まれており、最終的には低体温対正常体温のかなりの利益を示さなかった。 重要なことに、CA後の36℃での正常熱を維持するには、積極的な冷却が必要であることを述べなければならない。 CA後の持続的な温熱療法および有害転帰の負の効果は十分に確立されており、それによってCA後の患者における積極的なコア体温制御の重要性を 個別化された温度目標がHIBI患者内に存在する可能性があり、現在の研究では、脳代謝、ICP、およびニューロン変性のバイオマーカーを同時に監視することができないため、これらの患者固有の区別を行う能力が制限されている。
正常圧性高酸素症
血漿中の酸素の溶存部分は、全体的な酸素content有量にわずかに寄与している。 しかし、疾患状態では、この部分は、CDO2のための適切なヘモグロビン飽和を確保し、正常な細胞代謝を復元するために拡散障壁を克服する上で極めて重要な役割を持っている可能性があります。 動脈酸素含有量を増加させることは、HIBI後のCDO2を最適化する上で重要な変更可能な要因として宣伝されており、この目標を達成するために正常圧性高酸素症が示唆されている。
ROSCでは、酸素フリーラジカル産生の結果として再灌流損傷が起こり、細胞内酸化につながります。 Examples include superoxide (O2 −), hydrogen peroxide (H2O2), hydroxyl anion (OH−), and nitrite (NO2 −). Endogenous antioxidants balance the generation of free radicals and stabilize cellular function. Inadvertent normobaric hyperoxia in HIBI may tip this balance in favor of free radical production, cellular oxidation, and neuronal death . HIBIの動物研究の系統的レビューは、増加したニューロン機能不全は、正常圧性高酸素症の後に発生することを示唆したが、換気戦略、正常圧性高酸素症のタイ また、血管抵抗の増加（大脳、心筋、および全身）、CBFの減少、発作、およびニューロン特異的エノラーゼなどの放出神経変性バイオマーカーの増加を含む、正常圧性高酸素症に関連するいくつかの報告された有害作用もある。
いくつかの研究の研究者がHIBIの正常圧性高酸素症を評価しており、相反する結果が得られています。 Kuisma et al. ROSC後に21％または100％インスピレーション酸素を与えられた患者の無作為化研究を実施した。 21％インスピレーション酸素を受けたグループは、付随する低体温を受けていない正常圧高酸素グループよりもニューロン特異的エノラーゼの低い血清レベ Kilgannon et al. 400,000人以上の患者とのプロジェクトの影響のデータベースを質問した。 彼らは、集中治療入院の前に24時間以内に非外傷性CAおよび心肺蘇生を有する患者を含んでいた。 彼らの目的は、高酸素症と死亡率との関連を調べることでした。 正常酸素群の被験者と比較して、正常圧亢進症（動脈酸素分圧>300mmHg）の被験者は、関連する病院内死亡率が高かった（OR1.8、95％CI1.5-2.2）。 正常酸素症と比較して、低酸素症（Pao2<60mmHg）も病院内死亡率の増加と関連していた（OR1.3、95％CI1.1-1.5）。 Spindelboeck et al. Ｃ ａ中の正常圧高酸素症と低酸素血症を研究し，両方が死亡率の増加と関連していることを見出し，正常圧高酸素症の有害作用がＨＩＢＩの初期段階で起こることを示唆した。 最後に、Bellomo et al. CA患者のレトロスペクティブ分析を実施し、正常圧高酸素症および低酸素血症が死亡率の増加と関連していることを示したが、調整後、この関係はもはや有意ではなかった。 重要なことは、方法論における重要な制限、特にこれらの研究の遡及的性質、脳損傷集団における主要な転帰として死亡率を使用することの制限、およ さらに、低体温症は、前述の研究では日常的に使用されなかった。
付随する低体温を伴う正常圧性高酸素症の使用を調査する追加の遡及的分析は、この欠点に対処している。 Janzら。 有害な神経学的転帰と正常圧性高酸素投与との間の関連を示した。 これらの結果は、Ihleらによって報告された結果とは対照的である。 およびＬｅｅ ｅ ｔ ａ ｌ．、whoは、正常圧性高酸素症と付随する低体温症を伴う有害な神経学的転帰との関連を示さなかった。 その後、前向き研究は、良好な神経学的転帰とより高い平均Pao2との間の関連を明らかにした。 したがって，付随する低体温は，ＨＩＢＩにおける正常圧性高酸素症の有害な影響を修正する役割を果たす可能性がある。