心臓におけるブラジキニン

高血圧および心不全は、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）および交感神経系の これらの形態の神経体液性活性化は、心臓、腎臓、および他の標的器官に有害な影響を及ぼし、これらの疾患状態における予後を悪化させる。 ＲＡＡＳを中断する薬理学的薬剤は、血行動態の改善およびそのような患者の罹患率および死亡率の予防の両方において有用である。 特に、ＡＣＥ阻害剤による治療は、進行した心不全および心筋梗塞後の患者における生存を改善することが示されている。 ACE阻害剤は、循環および心臓組織ACEの両方を阻害し、左心室（LV）の好ましくないリモデリングを減衰させ、後負荷を減少させ、血栓性および血栓溶解性因子 これは、左室機能不全の設定におけるACE阻害剤の作用の支配的なメカニズムは、その後の減少Ang II型1（AT1）受容体活性化とアンギオテンシン（Ang）IIの産生の減少に、またはカリクレイン-キニンシステムなどの他の神経ホルモン系の変化に、（改善された負荷条件をもたらす）そのグローバル血行力学的効果に関連しているかどうかは不明である。

重要なことは、Ang IからAng IIを生成することに加えて、ACEはブラジキニン（BK）の不活性代謝産物への分解を触媒することである。1組換え全長ACEの研究は、BKのaceの見かけのKmがAng Iのang IIへの変換よりもBKの加水分解のためのより良好な速度論を示すAng Iのよりも実質的に低2

BKおよび他のキニンの生物学的効果は、bk1およびBK2に分類される特定の受容体の刺激によって媒介され、どちらもクローニングされ、広範に特3BK1受容体は、主に組織損傷などの病理学的状態で発現され、キニンの炎症性および疼痛産生効果を媒介すると考えられている;bk2受容体は、キニンの既知の心血管効果のほとんどを媒介する。 血管系では、内皮BK2受容体のBK媒介活性化は、このようにNOを増加させ、平滑筋細胞の収縮と成長を阻害することにより、Ang IIの効果を打ち消す、内生4bk2受容体5およびNOS活性の両方が心筋細胞で検出されており、6および無傷のカリクレイン/キニン系が心臓で発見されている。7キニンは、単離された灌流された心臓の流出物中で検出可能であり、ACE阻害剤および虚血によって増加し、心臓カリクレイン/キニン系が調節され得ることを示している89。

bk2受容体遺伝子を標的としたマウス株における研究は、高血圧および心不全の病因におけるカリクレイン/キニン系の役割に関する重要な新機能的なBK2遺伝子（Bk2R−/−）を欠いている1011マウスは、野生型マウスよりも高い血圧と重い心だけでなく、外因性Ang IIと慢性食餌療法の塩補給に誇張された昇10AT1受容体アンタゴニストの慢性投与は、bk2R−/−マウスの血圧を野生型マウスで見られるレベルに減少させたが、icatibantによるBK2受容体の遮断またはニトロ-l-アルギニン-メチルエステル（L-NAME）によるNOSの阻害は、野生型マウスの血圧をbk2R-/-動物で見られるレベルに増加させた。 これらのデータは、正常に機能するBK2受容体は、正常な血圧恒常性の維持のために必要であり、この受容体の不活性化は、内因性血管収縮剤、特にAng II、反対されていないの活性を残すことによって高血圧の発症に寄与する可能性があることを示唆している。

現在のCirculationの問題では、Emanueliとcoworkers11は、Bk2R−/−マウスにおける血管周囲および修復性線維症に関連する拡張型心筋症の段階的な発症を実証することによ 重要なのは、bk2受容体（Bk2R+/−）のヘテロ接合マウス血圧の遅延増加、LV拡張と線維症を減衰させ、bk2R−/−マウスと比較してLV機能を保存し、心血管表現型に Bk2r+/−マウスは、カリクレイン/キニン系の心血管効果が減衰しているが、消滅していない、可能性が高い血圧とLVの拡大と機能不全の増加は、一般的に一生涯にわたってゆっくりと開発している人間の状態のより反射的である。

BKがヒトの心血管機能および心血管疾患の病因において重要な役割を果たす可能性があるという概念は、慢性ACE阻害剤治療が循環および/または組織キニンレベル2を増加させるが、Ang IIの持続的な阻害をもたらさないという観察からさらに信憑性を得た12。ACE阻害剤治療の有益な効果は、正常な血漿および組織Ang IIレベルに直面して維持される。 ACE阻害剤治療中のAng II産生の継続は、ACEをバイパスする代替Ang II形成経路、特にセリンプロテアーゼキマーゼのために、ヒトの心臓および血管で起こる。

動物モデルとヒトの両方から得られた証拠は、ACE阻害剤療法の利点がキニンによって媒介される可能性があることを示唆している。 高血圧患者では、選択的BK2受容体アンタゴニストicatibantの同時投与は、カプトプリルの急性降圧効果を有意に減衰させた。13この効果は、黒と白の高血圧の被験者だけでなく、正常血圧のボランティアの両方で観察されました。 同様に、カプトプリルは、分離された排出モルモットheart15と肥大ラット心臓における収縮期パラメータや冠動脈の流れに影響を与えることなく、LV弛緩の進行性の加速を引き起こ16これらの所見は、左室肥大患者の左前下行冠動脈へのエナラプリラートの注入が、全身血行力学的および神経ホルモン効果がない場合に前壁の局所拡張期機能を改善したことを示す最近の研究に沿っている。17これらのin vivo研究は、bkが有意に筋細胞が内皮細胞と共培養された場合にのみ、培養中の単離されたモルモット心室筋細胞の短縮の振幅を減少させ18

ACEレベルでのRAASとカリクレイン/キニン系との前述の相互作用に加えて、In-vivoでのAngペプチドとBKレベルとの間に直接的な関係についての証拠が Siragyら19は、低ナトリウム摂取中に、BKレベルが犬の腎臓の間質液空間で増加し、この効果は、非AT1受容体経路を介してRAASの活性化によって媒介されたこ In vivoでのラットにおけるその後の研究20は、低ナトリウム摂取時に、腎動脈に注入されたAng IIは、腎間質性cGMPを刺激し、この効果はAT2受容体アンタゴニストPD123319およびNOS阻害剤L-NAMEによってブロックされたことを示した。 これらのデータは、ナトリウム枯渇中のRAASの活性化は、Ang IIによるAT2受容体の刺激を通じてBKおよびNO産生を増加させることを示唆している。

RAASとカリクレイン/キニン系との間の別の相互作用は、Ang-(1-7)を含むAng IIペプチド断片のレベルでBKと報告されている。 Ang-(1-7)は、ACE以外のペプチダーゼによってAng IおよびAng IIから形成され、ACE活性の遮断がAng II形成の経路をAng IIからAng-(1-7)に転換するため、ACE阻害はAng-(1-7)の上昇と関連している。 さらに、単離されたイヌ冠状動脈における研究21は、Ang-（1-7）がNOを放出し、ACEを阻害することにより、キニン誘発性血管拡張の局所メディエーターとして作用す 最近のデータは、自然発症高血圧ラットにおけるACE阻害剤治療の降圧効果は、非AT1/AT2アンジオテンシンサブタイプ受容体の刺激を介してAng-（1-7）によこのように、Ａｎｇ−（１−７）は、新規な非ＡＴ１／ＡＴ２アンギオテンシンサブタイプ受容体に対するアゴニスト効果を有するか、ＢＫ２受容体の代替リガンドであるか、ま

RAASとカリクレイン/キニン系の両方が病態生理学的状態で活性化され、BKがこれらの状況でAng IIの悪影響から保護することが提案されている。 例えば、ペーシング頻脈誘発性心不全の犬モデルでは、Chengとcoworkers23は、循環BKレベルが有意に増加し、BK2受容体を介して作用するBKは、冠状血管拡張を産生し、LV弛緩および心室性能を改善したことを示した。 さらに、bk2受容体拮抗薬との併用治療は、心筋梗塞および圧力過負荷肥大のdog24およびrat25モデルにおけるLV肥大のACE阻害剤誘導減衰を逆転させる しかし、Weberらは、心筋構造レベルでのBKの提案された保護効果に疑問を呈している。 慢性外因性Ang II注入26および心筋梗塞のラットモデルでは、icatibantの27投与は、BK受容体結合またはプロスタグランジン合成との薬理学的干渉が減少した線維性コラーゲン形成に関連していることを示唆している血管周囲線維症を防止した。 これらの知見は、慢性Ang II過剰の設定では、BKはBK2受容体によって媒介される心筋構造に有害な効果を有する可能性があることを示唆している。

BKは急性虚血性心筋においてもアップレギュレートされており、その効果はカテコールアミンおよびAng IIの局所産生の増強による心筋酸素需要の増加を相殺する可能性がある。ACE阻害剤療法の設定におけるBK産生のさらなる増強は、これらのメカニズムによって虚血性心筋を保護する可能性があると仮定されている。 この仮説を支持して、Yangとcoworkers28は、bk2ノックアウトマウスだけでなく、高分子量キニノーゲンが欠損マウスでプレコンディショニングの心臓保護効果が廃止されたことを実証した。

しかし、心筋虚血におけるBKの保護効果に関しては論争がある。 Seyediとcoworkers29は、bk合成が増加したとき、またはACE阻害剤治療によってその破壊が遅れたときにノルエピネフリンエクソサイトーシスを産生するモルモット心からの交感神経終末の調製において、活性カリクレイン/キニン系を示した。 この観察は、Bk2R−/−マウスの単離された心房から減少ノルエピネフリン放出の発見と一致しています。30まとめると、これらの知見は、神経終末および線維芽細胞と直接相互作用し、ノルエピネフリン放出および血管周囲/心筋線維症を促進することによ この興味深い仮説を検証するには、さらなる研究が必要です。

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