記事、p2357
を参照してください危険因子が疾患を引き起こすこと 最も重要なのは、未測定または不正確に測定された交絡因子が、任意の2つのパラメータ間の関連付けから因果推論が引き出されるのを防ぐ残差交絡であり、逆の因果関係である。 前者は典型的にはそのような研究の報告で認められているが、後者の概念はあまりよく理解されていないように見え、したがって、危険因子と有害な転帰との間の明らかな、しばしば予期しない関連の潜在的な説明として見落とされることが多い。
逆因果関係を念頭に置いて、この循環問題のRavindrarajahとcolleagues1は、高齢者（>75-80歳）の観察研究における収縮期血圧（SBP）値の低下と死亡率の上昇との関連が、この同じ現象に悩まされる可能性があるかどうかを判断しようとした。 彼らは、最近の試験データ、特にSPRINT研究（収縮期血圧介入試験）2で、SBPを<120mmhgの目標に低下させると、>75歳の全死因死亡率が33％減少することが示されたため、そ 彼らの仮説を検証するために、著者たちは、英国で収集されたプライマリケアコホートであるClinical Practice Research Datalinkからのデータを分析しました。 このリソースを使用して、彼らはSBPと死亡率との関連に対処しただけでなく、（1）虚弱カテゴリーと（2）降圧治療に従って対処しました。 彼らはまた、SBPレベルが死亡前に低下したかどうか、もしそうであれば、この低下は生存した人のSBPのパターンとどのように比較されたか、そしてこれらのパターンが血圧低下治療のオンまたはオフで異なっていたかどうかを尋ねた。
研究者らは、>80歳でSBPレベル<120mmhgの男性および女性が、120〜139mmhgのSBPを有する男性よりも死亡リスクが高いことを確認した。 このJカーブ現象は、高齢者集団における集中血圧（BP）低下の安全性についての懸念を提起している多くの以前の疫学研究で示されている。 興味深いことに、この関連は、虚弱のすべてのカテゴリーにわたって明確に観察された。 この後者の発見は、NHANES（National Health and Nutrition Examination Survey）3の以前の知見とはやや対立しており、低SBPと死亡率との関連がフライラー被験者で最も顕著であり、逆の因果関係を幾分支持する所見であると指摘している。 そうは言っても、それぞれの場合に異なる虚弱指数（計算に複雑に見える）が使用され、差動所見につながった可能性があるため、これらの虚弱関連の差はある程度注意して考慮する必要があります。
さらに重要なことに、連続的なSBP測定へのアクセスを利用することにより、著者らは、生存していた人よりも死亡前5年間のSBPの減少が大きく、死亡前2年間で特に顕著な減少を示すことができた。 このパターンは、個人が降圧薬を服用しているかどうかにかかわらず同じであり、研究者らは、個人が死に近づくにつれてSBPの先天的な（すなわち、非薬理学的）加速された末端の低下を示すと主張することを可能にし、高齢者におけるBP低下の安全性と有効性に疑問を投げかけている関連する観察研究を混乱させるパターンである。 その結果、著者らは、観察データではなくランダム化された証拠がこの分野の臨床ガイドラインに情報を提供すべきであると結論づけている。 私たちは強く同意します。 死に近い個体ではSBPがより急速に低下することは、観察データにおける逆の因果関係（すなわち、逆ではなく危険因子を変化させる前の状態）が因果関係の方向性について誤った仮定を促す可能性がある明確なケースであることを意味する。
BPが死にかけている人々の中でこのような程度に低下する理由はさらなる研究が必要ですが、体重の低下は確かに要因になる可能性があります。 さらに、著者らが指摘しているように、全身性炎症（多くの慢性疾患、例えば、心不全、癌、腎疾患、自己免疫状態に共通）は、多くの場合、人生の終わりに向かって栄養状態（すなわち、低カロリー摂取量）を悪化させることに関連しており、体重減少と血圧の低下の両方に直接的または間接的に寄与する可能性がある。
興味深いことに、低血圧につながる貧しい健康状態は、SBPと拡張期BPレベルの両方のJ字型の関連性と有害な結果を説明できるという概念は、Boutitieら4低レベルのSBPと拡張期BPの両方が、BP試験の対照群における心血管および非心臓血管転帰のリスクに関連していることが、これらの著者によって指摘された。したがって、このような関連は、降圧治療に起因するものではない可能性がある。
より広い文脈を取ると、逆因果関係のこれらの新しいBPの発見は、観察研究から因果推論を求めている研究者への警告として役立つはずです。 逆の因果関係は、想像以上に頻繁に演じられています。 例えば、座っている活動や座っている時間の問題は、近年、有害な心臓代謝の結果の原因として豊富な隆起を与えられた領域である。5病気はより頻繁に（疲労および疲労のために）坐り、健康がよりよかったときに持っているよりより多くのテレビを見るために個人を導きます。 これは、座りがちな活動と有害な転帰との関連を単に調査する研究ではなく、ベースラインで既知の病気を持つすべての人を除外することを意味し、座 この点は、Ekelundとcolleagues6が最近の関連メタアナリシスで評価し、”中等度の強度の身体活動（すなわち、一日あたり約60-75分）が高い座っている時間に関連する死のリスクの増加を排除するように見える”と結論づけた。”6このメタアナリシスでは、逆の因果関係の可能性を減らすために、著者は、ベースラインでいくつかの（すべてではないが）重要な原因から病気を持っていた個人を除外した研究、またはフォローアップの最初の1または2年間に発生した死亡を除外した研究のいずれかを選択しました。 しかし、危険因子と付随する病気の完全なカタログ化であっても、逆の因果関係の影響は、無症状の病気の存在のために部分的に完全に除去すること
無症候性疾患の問題は、座っている活動やその他の生活習慣行動を含む疫学研究の多くの分野に関連しています。; アルコールの摂取（病気がアルコールを減らすか、または飲むことを止めるために個人を導くことによって病気のquittersのよく知られた現象）;そして身体活動のレベ 観察研究は、しかし、大規模な、逆因果関係の問題は、それによって潜在的に関連の強みを誇張し、複数のキーエクスポージャーに影響を与えることができ、特に、原因と結果に関する決定的な結論を提供することはできません。 より身体的に活動的であるという一般的なメッセージはもちろん、いくつかの試験を含む他のより強力なデータに基づいて完全に正当であるが、これらは関連するガイドラインをよりよく知らせるべきである。
循環器系の研究では、逆因果関係が結果を濁す可能性がある他の多くの関連する例があります（具体例については表を参照）。
| リスクパラメータ | 観察所見 | そのような関連が逆因果関係によって影響される証拠 | |
|---|---|---|---|
| 血圧 | 高齢者の死亡率が高いことに関連する低収縮期血圧および拡張期血圧 | シリアルデータは、死ぬ運命の人と生き残る人の収縮期血圧の低下を2年前に顕著に低下させていることを示している。 デス1 | |
| 無作為化試験では、75歳の個人で収縮期血圧を<120mmhgに低下させることによる死亡率の利点が示されました2 | |||
| BMI | 多くの観察および慢性疾患（例えば、心不全、腎疾患、関節リウマチ）における低BMI死亡リスクが高いコホート | シリアルデータは、多くの条件（例えば、関節リウマチ、慢性心不全）において死亡前にBMIが低下することを明らかにしている。) | |
| 遺伝的疫学では、BMIが高い | |||
| bmiと死亡率との疫学的関連性は、逆の因果関係が少ない若い年齢層で強い7 | |||
| コレステロール | がんリスクの高いコレステロール | シリアルデータでは、がん診断に先立ってコレステロールが低下することが明らかになっている8 | |
| スタチンの無作為化試験では、がんリスクの増加は示されていない9 | |||
| 遺伝的疫学では、コレステロールが低い人はがん率が高くないことが示されています8 | |||
| ヘモグロビンA1C | 低ヘモグロビンA1C 糖尿病コホートにおける死亡リスクの高さに関連している10 | 糖尿病のない患者にも同様の所見が見られ、必ずしもグルコース低下療法と関連していな | |
| グルコースレベルは、いくつかの慢性疾患、例えば、腎疾患、および意図しない体重減少で低下する可能性があることの認識 | |||
| 遺伝疫学はより高い心血管疾患およびより高いglucose12との死亡率の危険を予測します | |||
| ビタミンD | 低ビタミンは、多くの有害な結果にリンクされています diseases13 | 病気の人は外に出る頻度が少ないので、日光にさらされることが少ない13 | |
| ビタミンDは急性期の反応物質であり、急性および慢性疾患における炎症性サイトカインの上昇に伴って低下する13 | |||
| ビタミンD補給がこのような状態での死亡リスクを軽減するという無作為化試験からの証拠はない | |||
| アルコール摂取 | 非飲酒者は中程度の飲酒者 | よりも心血管疾患のリスクが高い | 遺伝的に関連する低アルコール摂取は、より低い、高くないと関連して, 心臓血管疾患、血圧、体重14 |
BMIはボディマス指数を示します。
癌率の増加を示さないスタチン試験では、低コレステロールレベルとより高い癌リスクとの観察的関連が因果的ではないことが示されていることは注目に値する。9さらに、連続試験データを用いて、我々は、コレステロール値が循環コレステロール値をダウン駆動する癌の全身性炎症に起因する可能性が逆の因果関係に沿って、8、癌の自由なままの参加者よりも、インシデント癌の前に、より迅速に低下することを実証しました。
これらの観察は、データの連続追跡を超えた統計的方法が、逆の因果関係を明らかにしたり、データ分析におけるその影響を減衰させるのに役立つか 誰も決定的な方法はありません。 むしろ、さまざまなタイプのデータの可用性に依存する一連のアプローチが必要になることがよくあります。 最近の世界的なBMIの死亡率の共同は論争の的になるadiposity区域の最近のよい例を提供する。この後者の研究では、過体重および肥満の両方が全原因死亡率の上昇と関連していると結論づけられた。 この記事で逆の因果関係を制限するために、私たち（N.S.は共著者でした）はいくつかの手順を実行しました: (1)非喫煙者のみのデータを検討しました(喫煙は体重を下げ、死亡率を高めます),(2)慢性疾患を持つ人を削除しました(実用的に可能な限り),(3)フォローアップの最初の5年間ですべての死亡者を除外しました. さらに、異なる年齢層内のBMIと死亡率との関連を調べ、より若い年齢層でより強い関連性を実証することができました。 この後者の発見は、若いグループが逆の因果関係に悩まされる可能性が最も低いため、若いグループの死亡率と肥満の関連性は、より強く、因果関係の可能性が高い関係においてより信頼を提供するため、重要である。
最後に、遺伝学の新たな領域は、危険因子の生涯にわたる違いを示す一般的な多型を（他の経路に影響を与えずに）そのような危険因子への生涯の曝露の手段として使用することができるため、逆の因果関係をさらに明らかにするのに役立つ可能性がある。 コレステロールとがんの例に戻る—がん診断前にコレステロール値が低下することを示したのと同じレポートでは、遺伝的にコレステロール値が低い人はより高いがん転帰を示さず、スタチン試験からプールされた堅牢な結果を複製する8ことを示しました。同様に、他の遺伝子データは、肥満とより高い死亡率との間、および他の一般的に測定された危険因子（脂質、血糖）12,15および心血管事象との間の因果関係を支持する12,15も同様である。 遺伝的研究はまた、心血管疾患に対するアルコールの長期的に想定されている保護効果に挑戦している。14しかし、このような遺伝学的研究は、危険因子と疾患との因果関係の証拠を求める観察研究に固有の制限の多くを克服することができるが、この種の研究自体は潜在的なバイアスが完全にないわけではないので、単独で考慮すべきではない。
要約すると、Ravindrarajahらの研究は、因果推論を試みる疫学的分析において、逆因果関係を含むがこれに限定されない多くの潜在的偏見を念頭に置くべきであAstraZenecaから助成金の支援を受けた。
開示
Sattar博士はAmgen、Boehringer Ingelheim、Eli-Lilly、Yanssen、Novo Nordiskのために相談した。Jansson博士はAstrazenecaから助成金の支援を受けた。Janssen博士は、Astrazenecaから助成金の支援を受けた。
脚注
この記事で表明された意見は、必ずしも編集者またはアメリカ心臓協会の意見ではありません。
はhttp://circ.ahajournals.orgで流通しています。
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