成人における髄腔内化学療法の合併症：109人の連続した患者における単一施設の経験

要約

急性リンパ芽球性白血病およびバーキット白血病/リンパ腫のような他の積極的なリンパ系悪性腫瘍は、中枢神経系（CNS）の関与の発生率が高い。 様々な固形腫瘍、最も顕著な乳癌はまた、壊滅的な影響を引き起こす後期合併症としてCNSに転移する可能性がある。 Ｃｎｓ転移の予防-治療にはメトトレキセート，シタラビン，または両者を併用したくも膜下（Ｉ ｔ）化学療法が頻繁に用いられる。 しかしながら、これらの化学療法剤の高い毒性のために、それらの副作用プロファイルは潜在的に壊滅的である。 IT化学療法に続発する神経毒性の発生率は、小児の文献では明確に定義されていますが、成人ではあまり報告されていません。 ここでは、我々は我々の機関に関連付けられている病院で二年間の期間にわたって109連続した成人患者におけるIT化学療法に二次神経学的および非神経学的副作用の発生率を調査しました。 これらの患者が受けた355のIT化学療法のうち、11（3.10％）は、我々の分析で重要な神経学的事象として定義された感覚異常または麻痺をもたらした。 また，ｉｔ化学療法後に発生した腰痛，頭痛，発熱，おう吐，無力症などの軽度の事象についても検討した。 これらのうちの少なくとも1つは、化学療法投与量の30.70％後に発生した。 IT化学療法を受けている患者のケアに関与する臨床医は、これらの知見を認識し、高用量の全身メトトレキサートなどの神経毒性の治療選択肢を低

1. はじめに

多くの血液学的および固形腫瘍悪性腫瘍の治療の進歩により、無病生存率が改善されました。 残念なことに、このような改善は、最も一般的には急性リンパ芽球性白血病（ALL）、バーキットリンパ腫/白血病、およびリンパ芽球性リンパ腫などの積極的なリンパ系悪性腫瘍において、レプトメニンゲンまたはCNS実質における再発の頻度の増加に伴って来ている。 髄膜転移はまた、固形腫瘍を複雑にする可能性があり、最も一般的に関連する乳癌である。 これらの事象、最も一般的には髄腔内（Ｉ Ｔ）化学療法を予防するために、ＣＮＳ中の悪性細胞を標的とするためのいくつかの治療法が開発されている。 米国での髄腔内使用のために承認された化学療法剤には、メトトレキサート、シタラビン、リポソームシタラビン、およびチオテパが含まれる。 これらの薬物の予定そして投薬は予防法か処置のために使用されるかどうかによって変わります。 コルチコステロイドは化学療法、最も一般にヒドロコルチゾンと頻繁に、細胞毒性を高め、化学くも膜炎の危険を減らすために含まれています。 白血病およびリンパ腫のためのほとんどの予防的な養生法は単一の代理店としてまたはcytarabineを伴ってmethotrexateを、含んでいます。

IT化学療法の目標は、全身性薬物毒性を低減しながら、直接CSF導入によりCNS薬物曝露を最大化することである。 これらの薬剤の狭い治療上の索引そして高く潜在的な毒性はit管理が可能性としては破局的な結果をもたらすことができることを意味します。 化学的くも膜炎、注射後数時間発生し、頭痛、腰痛、嘔吐、発熱、髄膜炎、および脳液pleocytosisを特徴とする急性症候群は、最も一般的で潜在的に深刻な影響の一つです。 より厳しい徴候はまた馬尾シンドローム、脳炎、papilledema、myelopathy、対麻痺、脳神経麻痺および捕捉を含んで報告されました。 この設定での神経学的合併症の発生率は、症例が認識されないか報告されない可能性があるため、過小評価される可能性があります。 ＩＴ療法に続発する神経学的合併症の発生率をよりよく特徴付けるために，当施設で二年間にわたってｉｔを受けた逐次成人患者を検討した。 投与前には存在しない神経毒性の徴候および症状を文書化し、その後急性に発症した。 我々は、109連続した患者のイベントの分析に続いて例示的なケース例を提供します。

2. 方法

Jackson Memorial HospitalとSylvester Comprehensive Cancer Centerで2014年から2015年にかけて化学療法を受けた血液学的および固形腫瘍の成人患者を含めました。 研究された主要なエンドポイントは、神経毒性および/またはクモ膜炎、特に麻痺、感覚異常、頭痛、背中の痛み/nuchal剛性、無力症、発熱、悪心、または嘔吐の投与の十四日以内に示す新たな症状の開発でした。 くも膜炎に関連する可能性のある追加の感覚および括約筋障害は、確実に文書化されておらず、分析から除外された。 我々は、分析の目的のために重要な神経学的事象として麻痺および知覚異常を定義し、他の副作用は軽微な事象として定義した。 この部門は、生活の質および/またはより全身性の影響が少ない事象から、化学療法に関連するより重篤な神経毒性を区別することを可能にするこ

既知のCNS関与は、(1)投与時または以前に患者の現在の悪性腫瘍に関連して収集されたサンプルからの細胞診および/またはフローサイトメトリーによ

患者変数と疾患変数を、カテゴリデータのカイ二乗検定と連続データのマン-ホイットニー U検定を使用して治療モダリティ間で比較しました。 一変量ポアソン回帰モデルを使用して相対リスクを推定し、治療モダリティに関する特定の有害事象に対するこれらの特性の効果を評価した。 テストは両面であり、所見はp<0.05で統計的に有意であると考えられた。 すべての分析は、ＳＡＳおよびＲソフトウェアを使用して行った。

この研究は、患者との相互作用を伴わないレトロスペクティブなチャートレビューであったため、各患者からの具体的なインフォームドコンセントは、私たちの機関審査委員会によって必要とされませんでした。 個々の患者の識別につながる可能性のある情報は除外されています。 その後のすべての手順は、人体実験に関する責任委員会（制度的および国家的）の倫理基準および1975年のヘルシンキ宣言（2008年に改訂された）に従っていた。

3. 結果

3.1. 例証的なケース、It化学療法の重度の神経学的合併症

ステージIVびまん性大B細胞リンパ腫（DLBCL）の病歴を持つ61歳のヒスパニック女性は、リツキシマブ、デキサメタゾン、高用量のシタラビン、およびシスプラチン（R-DHAP）によるサルベージ療法のために入院した。 リツキシマブ，シクロホスファミド，アドリアマイシン，ビンクリスチン，プレドニゾン（Ｒ-ＣＨＯＰ）の六つのサイクルを，各サイクルにおいて予防的に髄腔内（Ｉ ｔ）メトトレキサート（ＭＴＸ）の十二ミリグラムで完了した。

R-DHAPの1日目に、患者はmtx12mgをシタラビン50mgで受けた。 腰椎穿刺からのフローサイトメトリーおよび細胞診は悪性腫ように対して陰性であった。 翌日、患者は強度の7のうち10として評価された非positional頭痛を訴えた。 頭痛は光恐怖症，おう吐のない悪心，複視と関連していた。 彼女は首のこわばりや発熱を否定した。 アセトアミノフェンは痛みを軽減しなかったが，スマトリプタンは軽度の軽減を提供した。 三日目に両下肢の衰弱を報告した。 彼女はまた、衰弱、直腸失禁、および尿閉に二次的に歩行することができないことを報告した。 弱さは両側下肢麻ひに続いていた日に進行した。

神経学的検査は、右外側直筋麻痺（残りの脳神経検査は目立たない）、両側下肢のすべての筋肉群の強度の低下、両側膝蓋およびアキレス腱の反射の減少、右側のBabinski陽性、仙骨、後大腿および会陰の軽い接触に対する感覚の減少で有意であった。 Ｉｔ化学療法の投与前に身体検査所見は存在しなかった。 症状発症から六日後にＬＰを繰り返すと，悪性細胞による関与のための陰性脳脊髄液（ＣＳＦ）研究が再び得られた。 CSF総タンパク質は131mg/dLに上昇し、グルコースおよび総細胞数は正常範囲内であり、グラム染色および培養は陰性であった。 腰椎および胸椎Mriは、特にT12-L3で、馬尾の腹側および背側神経根の軽度の強化を明らかにし、t6-L2から最も顕著なびまん性中央脊髄信号異常（図1（a））。 脳磁気共鳴イメージング（MRI）は、拡散制限または異常な増強なしに脳幹および小脳に対称的なFLAIRシグナル異常を示した（図1（b）-1（d））。

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フィギュア1

彼女の症状のための他の病因は同定されず、それらは髄腔内化学療法誘発神経毒性に起因していた。 患者は神経機能を回復せず，全身性リンパ腫はその後すぐに進行した。 ホスピスケアに入り，全身性リンパ腫の合併症のために死亡した。

3.2. 連続した症例シリーズ

研究期間中、109人の患者が化学療法を受け、そのうち74人（68％）が男性、35人（32％）が女性であった。 44人(40%)がヒスパニック系であった。 患者年齢の中央値は50歳であり、年齢範囲は20歳から88歳であった。 最も一般的な診断は、びまん性大B細胞リンパ腫（40％）であり、次いでB細胞ALL（28％）、T細胞ALL（8％）、およびバーキットリンパ腫（8％）であった。 患者の十六（15％）はHIV陽性であり、3（2.8％）は慢性腎不全を有していた。 治療時には、33人（30％）の患者がCNSの関与を有していた（表1）。 患者あたりのIT化学療法用量の中央値は2（範囲1-12）であった。

治療法はメトトレキサート単独，シタラビン単独，またはメトトレキサート＋シタラビンであった。 問題の期間中、成人患者のいずれの施設でも、チオテパもトポテカンも使用されなかった。 記録されたIT用量の総数は355であった。 メトトレキサート単独では150用量、シタラビン単独では18用量、シタラビン+メトトレキサートの187用量があった。

IT化学療法の投与あたりの各症状の割合を表2および図2に示す。 本発明者らはまた、投与された全用量にわたって患者１人当たりの各症状が発生した速度を決定した（表２）。 重要な神経学的事象麻痺および/または感覚異常は、11回の投与（3.10％）の後に9人の患者（8.26％）に影響を与えた。 マイナーなイベントは、109用量（30.70％）29患者（26.61％）に影響を与えた後に発生しました。 化学的くも膜炎に関連する可能性のある全身変化発熱、吐き気、嘔吐、無力症もこの患者集団で他の理由で発生する可能性があるため、新たな発症症状のみを文書化した（議論を参照）。 本発明者らは、3つの治療様式の間で有害事象の発生率を比較したが、有意差は検出されなかった（表2）。 リポソームシタラビン（Depocyte）を非リポソーム製剤と比較したところ，有害な神経学的事象の率に有意差はなかった。 しかし、患者が受けたIT治療の数と、少なくとも1つの悪影響を経験する可能性との間には有意な相関があった（相関係数0.35、p=0.001）。

フィギュア2

また、有害な神経学的事象と独立変数、具体的にはHIV状態、腎不全、および既知のCNS関与との相関を調べた。 CNSの関与が知られている患者は、境界的な統計的有意性（RR=2.9、95％CI=0.99-8.49、p=0.052）を有するが、軽微な事象のみを考慮すると有意性が高い（RR=4.35、95％CI=1.85-10.24、p=0.0008）。 腎不全またはＨＩＶ患者では差は認められなかった。

4. 議論

小児におけるMTXからの急性神経毒性の全体的な発生率は3-11％であるが、文献のレビューは、率が成人で明確に定義されていないことを明らかにする。 我々は、二年間にわたって私たちの医療センターで知られているleptomeningeal関与の予防または治療のいずれかとして使用される化学療法後の重要な有害な神経学 我々は、これらのイベントは、私たちの連続したケースシリーズの患者の8.26％に影響を与え、IT化学療法の用量の3.1％後に発生したことがわか マイナーな副作用は線量の30.70%の後で起こり、26に影響を与える共通でした。彼らの治療の過程で少なくとも一度は患者の61％。 私たちは、受け取ったIT治療の数と少なくとも1つの悪影響を被る可能性との間に強い相関関係を見出しました。 頭痛、吐き気、嘔吐、背中の痛み、および発熱が最も一般的であった—そのすべてが化学的くも膜炎の既知の症状である。 これらの結果は，成人における髄腔内化学療法に続発する神経学的副作用の発生率が小児より有意に高く，開業医によって一般的に知覚されるものよりも高い可能性があることを示している。

腰椎穿刺に関連する頭痛や背中の痛みなどの症状は珍しいことではありませんが、臨床医はこれらの症状がより重大な毒性の差し迫った発症を意味する可能性があることも認識すべきである。 メトトレキサートは、典型的にはそのような神経毒性の主要な原因であると仮定されるが、シタラビンも既知の主要な原因である。 我々のシリーズは、MTX、シタラビン、または組み合わせて二つの間の神経学的副作用の相対リスクの違いを明らかにしませんでした。 Jabbour et al. ALL患者の予防的治療として高用量のメトトレキサートと組み合わせてリポソームシタラビンに続発する神経学的合併症を評価し、重篤な合併症の発生率は16％であることを見出した。 Gállego Pérez-Larraya et al.によるより小さな回顧的レビュー。 非ホジキンリンパ腫患者の予防として与えられたリポソームシタラビンを研究すると、患者の28％が中等度または重度の神経毒性を発症したと報告された。 経口デキサメタゾンによる前処理は、シタラビン（DTC）のデポ形態の有害な副作用を減少させることが見出されている。

IT CNS関与の治療と予防の両方のための化学療法は、数十年にわたって世界中の白血病およびリンパ腫の医学的管理および固形腫瘍によるleptomeningeal関与 しかし、髄膜炎の広がりを有する患者の生存率は低いが、化学療法に関連する早期および後期の合併症の発生率は高い可能性がある。 いくつかの研究は、全身高用量（HD）MTXがCNS関与を有する患者の応答率または生存率を改善する可能性があることを示唆している。 Glantz et al. 様々な固形腫瘍およびリンパ腫からの腫瘍性髄膜炎を有する16人の患者をHD MTX単独で治療し、標準的なIT化学療法で治療された15人の患者と遡及的に HD IV MTXを投与した患者（13.8ヶ月）では、MTXを投与した患者（2.3ヶ月;P=0.003）と比較して有意に長い生存中央値が認められた。 毎日のＣＳＦサンプルを収集し、ＭＴＸ濃度を測定し、ＩＶ投与が優れたＣＳＦ ＭＴＸレベルを達成したことを明らかにした。 髄液の流れは脳内の上衣細胞から再吸収される馬尾までであるため、L2とL3の間の領域へのMTXの投与は最適ではなかった。 それtopotecanは好ましいpharmacokinetic特性に基づいて小児科の敵意で成功と使用されました。 成人では、しかし、それは単一のエージェントとしてtopotecanは、任意の悪性腫瘍による髄膜の関与を有する患者のための多施設第2相試験で標準的な治療 しかし、後のケースシリーズは、逸話的に特定の患者がtopotecanそれから12ヶ月まで持続する臨床的利益を達成することができることを示した。

Olmos-Jimenez et al. 成人血液腫瘍学患者における標準化された三重髄腔内化学療法を18ヶ月にわたって評価するスペインでの観察および前向き研究を実施した。 我々の研究と同様に、IT化学療法の投与後に発生する有害事象が記録されたが、この研究は20人の患者と56の治療のみを含む実質的に小さかった。 調査の人口は75%の男性、患者の50%に非ホジキンリンパ腫があり、5%は既存のleptomeningeal病気がありました。 有害事象は、記録された56用量の39.3％の後に発生した。 大部分のイベント（96.7％）は1-2年生であり、3年生のみであった。 我々の研究と同様に、最も頻繁に記録された有害事象は頭痛であり、その後に嘔吐およびめまいが続いた。 一つの投与イベント（1.8％）は、グレード2感覚運動多発神経障害をもたらした。

5. 制限

私たちの研究は遡及的であったため、症状の因果関係を判断する能力は限られており、研究された集団には報告された症状のいくつかを発 今後の研究では、ビンクリスチンのような神経障害を引き起こす可能性のある薬剤の同時投与が、IT化学療法の投与に伴う神経学的事象の増加率 しかし、ここで分析した事件の大部分は、化学療法投与に関連する症状のタイミングが原因の可能性が高いリンクを反映していると考えています。 この研究の追加の注意点は、我々は具体的にそのような低数と非薬理学的介入の不完全な文書化のために我々の分析における独立変数としてヒドロコルチゾンの投与などの予防措置を分離することができなかったということです。 化学毒性を予防するために設計された介入の有効性に関する質問は、前向き研究を通じて最もよく回答される可能性が高い。 症状を定義するための共通毒性基準（CTC）の使用が考慮され、我々が報告する副作用を他の機関での経験とより容易に同等にすることができたであろう。 しかし、この遡及的分析の目的では、患者チャート作成が基準に一貫して従わなかったため、これは不可能であった。 これは、前向き研究がよく適している別の問題です。

6. 結論

血液腫瘍のCNSの広がりを予防するための最も一般的なアプローチは、放射線の有無にかかわらず、化学療法です。 その使用は捨てられるべきではないが開業医は一般に感知されるより高いかもしれない頻度および潜在的な複雑化に気づいているべきである。 全身性HD MTXのような代替の毒性の低い形態の治療法の検討が正当化され、強調されているように、場合によってはより効果的である可能性がある。

データの可用性

この研究の知見を支持するために使用されたプールされた統計データは、記事内に含まれています。 この研究の知見を支持するために使用される追加の詳細は、要求に応じて対応する著者から入手可能であるが、特定の患者の同定につながる可能性のあるデータを公開することはできない。

利益相反

著者らは、この著作に関連する利益相反はないと宣言している。

謝辞

この研究はSylvester Comprehensive Cancer Centerによって資金提供されました。