接触阻害は、細胞が細胞の厚い層（単層）に成長し続けるように機能する調節機構である。 細胞に十分な基質スペースがあれば、急速に複製し、自由に動く。 このプロセスは、細胞が基層全体を占めるまで続く。 この時点で、正常な細胞は複製を停止します。
コンフルエント培養で運動性細胞が接触すると、時間の経過とともに運動性と有糸分裂活性が低下します。 指数関数的な成長は、数日間接触しているコロニーの間で起こることが示されており、有糸分裂活性の阻害ははるかに後に起こる。 細胞-細胞接触と増殖阻害の開始との間のこの遅延は、培養がより合流するにつれて短縮される。 したがって、細胞−細胞接触は、増殖の接触阻害のための必須条件であるが、それ自体では有糸分裂阻害には不十分であると合理的に結論され得る。 他の細胞との接触に加えて、接触阻害された細胞は、周囲の細胞によって課される機械的応力および制約の下で、その細胞面積を減少させなければ 実際、機械的張力が有糸分裂の阻害シグナルとして作用することが示唆されている。 さらに、有糸分裂活性のそのような阻害は局所的な現象であることに注意することが重要である；それは、おそらく不均一な培養物中の選択された少数の細胞の間で起こる。
癌における役割編集
未変換ヒト細胞は正常な細胞挙動を示し、環境栄養素、成長因子シグナル伝達、および細胞密度の間の相互作用を介して増殖および増殖を仲介する。 細胞密度が増加し、培養が合流するようになると、彼らは細胞周期の停止を開始し、外部要因や細胞代謝に関係なく、増殖とマイトジェンシグナリング経路をダウンレギュレートします。 この特性は、増殖の接触阻害として知られており、適切な胚発生、ならびに組織修復、分化、および形態形成に不可欠である。 癌性細胞は、典型的には、この特性を失い、隣接する細胞と接触していても、制御されない方法で互いに分裂し、成長する。 これは周囲のティッシュの侵入、近くの器官への転移、および最終的にtumorigenesisで起因します。 裸モルラットの細胞は、癌が観察されたことがない種であり、接触阻害に対する過敏症を示す。 この発見は、がん抵抗性の手がかりを提供する可能性があります。 さらに、最近の研究では、増殖の接触阻害のいくつかのメカニズムと癌治療におけるその潜在的な意味をさらに明らかにしている。
さらに、細胞-細胞接着の形成は、細胞面積などの物理的制約を課すことによって成長および増殖を制限するだけでなく、増殖をダウンレギュレートするシグナリング経路を誘発することによっても制限することが示されている。 そのような経路の一つは、哺乳動物における細胞増殖を阻害する主な原因であるHippo-YAPシグナル伝達経路である。 この経路は主にセリンキナーゼを含むリン酸化カスケードで構成され、成長制御遺伝子に結合することによって細胞の成長を調節する調節タンパク質によって媒介される。 セリン/スレオニンキナーゼHippo（哺乳類のMst1/Mst2）は、成長遺伝子の転写活性化因子であるYAPをリン酸化する二次キナーゼ（Lats1/Lats2）を活性化する。 YAPのリン酸化は核からそれを輸出し、成長促進の遺伝子を活動化させることを防ぐのに役立ちます;これはHippo-YAPの細道が細胞の成長をいかに禁じるか さらに重要なことに、Hippo-YAP経路は、上流の要素を使用して細胞-細胞接触に応答して作用し、増殖の密度依存的阻害を制御する。 例えば、カドヘリンは膜貫通タンパク質であり、同友性結合を介して細胞接合部を形成し、したがって細胞-細胞接触の検出器として作用する。 抑制的な細道のCadherin仲介された活発化は最終的に細胞の成長をdownregulateするためにHippo-YAPの細道の下流の部品を刺激するα-およびβ-cateninを活動化させるためにhomophilic結合を形作るtransmembrane E-cadherinを含みます。 これは、E-カドヘリンの過剰発現が転移および腫瘍形成を妨げるという発見と一致している。 YAPは有糸分裂増殖因子シグナル伝達と関連していることが示されているため、将来の研究は癌細胞におけるHippo-YAP経路の役割に焦点を当てる可能性が
しかし、接触阻害細胞は細胞周期停止を受けるが、老化はしないことに注意することが重要である。 実際、接触阻害された細胞は、合流性の低い培養物中で複製されると、正常な増殖およびマイトジェンシグナル伝達を再開することが示されている。 したがって、増殖の接触阻害は、細胞周期停止の可逆的形態と見なすことができる。 さらに、細胞周期の停止から老化へ移行するためには、接触阻害細胞は、mTORのような増殖活性化経路を活性化しなければならない。 高密度培養中の細胞が細胞領域が臨界値を下回るように十分に合流すると、接着形成は、マイトジェンシグナル伝達および細胞増殖をダウンレギュレー したがって、増殖促進ｍＴＯＲ経路は阻害され、その結果、接触阻害された細胞は、細胞周期停止から老化に移行することができない。 これに癌療法の重大な含意があります;癌細胞が接触禁じられていないのに、合流した癌細胞培養はまだ老化の機械類を抑制します。 したがって、これは老化誘導癌治療薬が効果がない理由のもっともらしい説明である可能性があります。
Cell motilityEdit
ほとんどの場合、二つのセルが衝突すると、将来の衝突を避けるために異なる方向に移動しようとします; この動作は、歩行の接触阻害として知られています。 二つの細胞が接触すると、それらの機関車のプロセスは麻痺する。 これは、衝突時に細胞-細胞接着複合体の形成を含む多段階、多面的なメカニズムを介して達成される。 この複合体の分解は、主に細胞内の張力によって駆動され、最終的に衝突する細胞の方向が変化すると考えられている。
まず、運動性細胞はそれぞれのラメラを介して衝突し、接触し、そのアクチンは高い逆行性の流れを示す。 ラメラ間に細胞接着が形成され、接着直後の領域におけるアクチンの逆行流量が減少する。 その結果、細胞の速度および運動性は減る。 これはそれからアクチンの圧力繊維およびmicrotubulesが両方の衝突パートナーで互いに形作り、一直線に並ぶようにします。 これらの応力繊維の整列は、ラメラに局所的に弾性張力を蓄積する。 最終的には、張力の蓄積が大きくなりすぎ、細胞接着複合体が解離し、ラメラ突起を崩壊させ、弾性張力を緩和するために細胞を異なる方向に放出する。 また、アセンブリ解離につながる可能性のある代替イベントは、ストレス繊維の整列時に、細胞の前縁が連続したラメラから離れて再分極することで これは接触のローカル場所で全体の細胞ボディを渡る重要な伸縮性がある張力を、だけでなく、作り出し、同様に付着の複合体の分解を引き起こします。 弾性張力は、突起の崩壊、複雑な分解、および細胞の分散の主要な駆動力であると考えられてきた。 この仮説的な緊張が特徴づけられ、視覚化されているが、どのように張力がラメラに構築され、どのように細胞再分極が張力の蓄積に寄与するかは、調
さらに、複製が細胞の量を増加させるにつれて、それらの細胞が他の細胞に触れることなく移動できる方向の数が減少する。 細胞はまた、他の細胞よりも基層と呼ばれる構造である周囲の領域に優れているため、別の細胞から離れようとします。 衝突する二つのセルが異なるタイプのセルである場合、一方または両方が衝突に応答してもよい。
不死化された細胞株の中には、無期限に増殖することができるにもかかわらず、接触阻害を経験するものもありますが、一般的には正常な細胞株