新世代の薬物溶出ステント移植後6ヶ月対12ヶ月のデュアル抗血小板療法：ESTROFA-DAPTおよびESTROFA-2|Revista Española de Cardiología

はじめに

薬物溶出ステント（DES）のマッチング分析は、ベアメタルステント（BMS）と比較して標的病変の血管再生率が有意に低いことに関連している。 しかし、長期的な二重抗血小板療法（DAPT）は、常に高い出血リスクで患者にDESの頻繁な使用を防止し、遅延治癒に関連する後期ステント血栓症を回避する 長年にわたり、ガイドラインでは、第一世代のDESのパフォーマンスに基づいて、少なくとも12ヶ月のDAPTの期間を推奨してきました。1最近、欧州のガイドラインは、安定した患者のために6ヶ月のDAPTを推奨している（エビデンスBのレベル）。2つの新世代DES試験およびレジストリは、第一世代DESまたはBMSと比較して血栓症率が低いことを示しています。3-7新世代DES研究の遡及的分析は、移植後1-3ヶ月を超えるDAPTの早期中止または中断は、リスクのリスクを増加させないように見えたことを報告した。8,9

いくつかの試験で異なるDAPT期間を比較しました（3-6ヶ月対12-24ヶ月）。これらの試験の10-16の個人およびプールされた分析は同時に出血のでき事の発生を減らす間短期DAPTの養生法がischemicでき事の同じような率を示すことを示10-17

それにもかかわらず、いくつかの警告は、分析と関連するバイアスの遡及的設計、小さなサンプルサイズ、プロトコルへの限定された遵守、古いDESの頻繁な使用を含む、これらの試験の広範な適用性を制限している。 例えば、これらの試験で使用されるzotarolimus溶離ステントのバージョンは、bmsと新世代のDESの間のどこかにあるステントであると評判を得て、後期内腔の損失の比較的高い程度を示すことが知られている。 これらの試験には、BMSと第一世代DESも含まれていました。

我々は、非第世代DESを受けた患者における6ヶ月のDAPTアプローチの安全性を評価することを目的とした多施設前向きレジストリを提示し、12ヶ月のdaptを受けた患者の一致したシリーズの結果と比較した。

メソッド

マルチセンター、将来ESTROFA-DAPTレジストリは、スペイン全体で18のセンターが含まれています。 この分析は、ESTROFAプロジェクトと研究ネットワークの一部であり、心臓病のスペイン社会の介入心臓病のスペインワーキンググループによってサポートされ 各センターでは、患者は、以下の基準に従って、DES移植後6ヶ月間、アセチルサリチル酸およびクロピドグレルを用いてDAPTを処方された:

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  次の臨床設定の何れかのnonfirst生成DESのpercutaneous介在のための臨床徴候: a)無症候性虚血;b)安定狭心症;c)トロポニン上昇の程度のない不安定狭心症;d)非STセグメント上昇またはSTセグメント上昇心筋梗塞の患者で、長期DAPTで低出血リスクが推定されていないが、まだDES治療の候補と考えられている患者(すなわち、>75年、出血のない消化性潰瘍疾患、中等度–重度の慢性腎不全、または中等度の肝疾患の病歴を有する患者、および選択的非心臓手術>6ヶ月)。

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  手順に関しては、左主冠動脈病変だけでなく、2つのステントまたは3つ以上のステントを必要とする患者で治療分岐を除外しました。 後期DES血栓症の既往歴のある患者も除外された。

これらの包含の規準を選ぶ決定は次の安全心配に基づいていました:a)激しい冠状シンドローム(ACS)の後の12か月間DAPTの使用は証拠によって支えられ、さ1,2,18-21低リスクACSおよび特定の出血リスクを有する患者のみを含めることができる。 したがって、ステント血栓症のリスクが高い患者（>3ステント、2ステント技術を用いた分岐、およびDESを用いた以前の後期血栓症）および血栓性事象（左主動脈のステント）の下で死亡するリスクが高い患者（>3ステント、2ステント技術を用いた分岐、およびDESを用いた後期血栓症）の包含は除外された。

実際、これらのサブグループ（ACS、複数の病変、および複雑な病変）は、PRODIGY試験の安定狭心症または単一病変を有するサブグループに対して、DAPT期間が長い後に、より多くの利益を得る傾向を示した。10

すべてのベースラインの臨床、血管造影、および手順のデータは、この研究のために特別に設計された共通のデータベース内で報告されました。 臨床フォローアップに関する情報も提出され、これらのデータは、レジストリおよび病院データベースのレビュー中、および患者の接触を通じて定期的に更新 6ヶ月以上のDAPT期間のDAPTの検証が必要であり、患者との接触を通じて確認されました。 最終的なイベントの裁定は、調整センター（病院Universitario Marqués de Valdecilla）で2人の盲目の研究者（Drs.De la TorreとGarcía Camarero）によって行われました。

このコホートを12ヶ月のDAPTコホートと比較するために、我々はESTROFA-2研究データベースを見直し、すでに2010.22に公開されていますこれは、4768人の患者を含む第二世代のDES移植後の血栓症の発生率を評価するために設計された多施設のプロスペクティブレジストリであった。; これらのうち、4354は12ヶ月のDAPTで治療された。 両方のレジストリデータベース（ESTROFA-DAPTとESTROFA-2）を使用して、傾向スコア分析は、DAPTの6ヶ月または12ヶ月のいずれかで治療された患者の2同等のコホートを得るた

これらの2つのレジストリは、異なる期間で実施されていますが、同様の方法論を使用して構築されました。 運営および調整のチームは同じであり、webベースの臨床記録の形態は同じフォーマットを共有した;ESTROFA-DAPTで活動している中心のほとんどはまたESTROFA-2（13の中心のうち18）の患者を募集した。 最後に、二つのレジストリデータベースの分析に関与する主な研究者は同じでした。 イベント裁定は、事前に確立されたイベント定義で行われ、適切な最終裁定を達成するために必要に応じて追加情報が要求されました。

エンドポイントと定義

研究の主要なエンドポイントは、両方のDAPT治療群における12ヶ月のイベントフリー生存（心臓死、心筋梗塞、血管再生および大出血） 二次エンドポイントには、全原因死、心臓死、非致命的心筋梗塞、冠動脈血管再建、明確なステント血栓症、明確なまたは可能性のあるステント血栓症、指数経皮的冠動脈介入後6-12ヶ月の期間における明確なまたは可能性のあるステント血栓症、および主要な出血事象が含まれていた。

主要な有害な心血管イベントの具体的な定義は以下の通りであった。 心筋梗塞は典型的な増加と漸進的な低下（トロポニン）、または少なくとも1つの関連して心筋壊死と一致する生化学的マーカーのより急速な増加と低下（クレアチン-キナーゼ-MB）として定義された：虚血症状、心電図上の病理学的Q波の発達、虚血を示す心電図上の変化（STセグメント上昇またはうつ病）、または急性心筋梗塞と一致する病理学的結果。 血管再建術は臨床的に示された経皮的または外科的冠動脈再建術のいずれかの種類として定義された。 確定的または可能性のあるステント血栓症は、学術研究コンソーシアムによる定義に従って考慮された。23の出血事象は、出血学術研究コンソーシアム（BARC）の基準に従って分類された。24

統計分析

ESTROFA-DAPTに含まれるものと同様のプロファイルを持つこのレジストリからのサブグループのESTROFA-2からの以前のデータに基づいて、6.5％から7.0％の したがって、80％のパワーと1面タイプI誤差5％で、各グループの1200人の患者のサンプルサイズは、DESの現代的な試験と異なるDAPT期間を比較する試験で使用されている非劣性マージンに従った2.5％の非劣性固定マージンを持つプライマリエンドポイントについて、2つのグループ間の非劣性を示すことになる。治療の差（短期対長期ＤＡＰＴ）の９ ５％信頼区間の上限が２未満であった場合には、図１ ３に示すように、治療の差（短期対長期ＤＡＰＴ）の９ ５％信頼区間の上限が２未満であ5%の場合、帰無仮説は棄却され、これは、短期グループが12ヶ月の主要エンドポイントに関して長期グループに非劣性であったことを意味するであろう。

連続変数は平均±標準偏差として表されます。 カテゴリ変数はパーセンテージで表されます。 連続変数は、正規分布に従っている場合はスチューデントt検定と比較され、そうでない場合はウィルコクソン検定と比較されました（Kolmogorov-Smirnov検定による分布 カテゴリ変数を、必要に応じてカイ二乗検定またはＦｉｓｃｈｅｒの正確検定と比較した。 イベントフリー生存のためのKaplan-Meier曲線は、分析で考慮された各グループまたはサブグループについて得られ、ログランクテストを通じて比較された。 相互作用試験は、2つの異なるDAPT期間の下でステント血栓症の異なるリスクを提起するサブグループを識別するために行われました。

これらの2つのレジストリから同等の一連の患者を選択するための2つのアクションが達成されました。 最初に、我々はESTROFA-DAPTからESTROFA-2データベースに除外基準を適用したので、治療された左主冠動脈病変、2ステントで治療された分岐、3以上のステントを移植された患者、および後期DES血栓症の以前の病歴を有する患者は、分析から除外された。 第二に、傾向スコアマッチングプロセスを実施した。 表1および2に記載されているすべての変数を共変量として入力して、傾向スコアを導出しました。 “Psmatching”カスタムダイアログは、SPSSバージョン19と組み合わせて使用されました。 “Psmatching”プログラムは、SPSS R-Plugin（バージョン2.10.1）を介してR内のすべての分析を実行します。 この手順には3つの段階が含まれていました：a）傾向スコアは、6ヶ月のDAPTレジメンの処方が結果変数として使用され、すべての共変量が予測子とし b）患者は、6ヶ月のDAPT群の観測値を推定傾向スコアでソートした”貪欲な”マッチングアルゴリズムに基づいた単純な1：1最近傍マッチングを使用して このアルゴリズムは、次に、最も近い傾向スコアを持つ12ヶ月のDAPTグループ内のユニットに各ユニットを順番に一致させました。 悪い一致を除外するために、傾向スコアのロジットの標準偏差の0.2のキャリパーを課しました。 我々は、共通のサポートの領域外の単位を無視した（ユニットが両方のグループで観察された6ヶ月と12ヶ月のDAPTグループの推定傾向スコアの分布の領域と これは、共変量のバランスを改善するために行われました。 c）一連のモデルの妥当性チェックを実行して、共変量の適切なバランスがマッチング手順によって達成されたかどうかを確認しました。 これは、グローバルな不均衡尺度を計算し、5つの診断プロットを作成することによって行われました: 一致前後の両方のグループの傾向スコアのヒストグラム、一致または一致しない対照グループおよび治療グループの単位の個々の傾向スコアのドットプロット、一致前後のすべての項(共変量、二次項、交互作用)の標準化された差のヒストグラム、各共変量の一致前後の標準化された差の大きさを表示するドットプロット、および一致前後の標準化された平均差のラインプロット。 全体的な不均衡カイ二乗検定が提供されます。 この検定統計量は、よく知られているHotellingのT2統計量に関連しており、任意の変数または任意の変数の線形結合が一致後に有意に不均衡であるかど この検定では、傾向スコアを推定するために使用されるすべての共変量を調べました。 一致前後のすべての共変量について標準化された差異を計算して、一致後のバランスを評価した。 標準化された違い

p値

結果

研究フローチャート（図1）に示すように、元のESTROFA-2およびESTROFA-DAPTコホートから、傾向スコアマッチングを実行した後、2つのグループ1268人の患者を得た：6ヶ月のDAPT群と12ヶ月のdapt群。 2つのグループの臨床的および手続き的特徴を表1および2に示す。 すべての共変量の推定された事後一致標準化差が提供されます。 すべてがあった

図1.

DAPTの二重antiplatelet療法;DESの薬剤溶出のステント。

(0.18MB）。

DES分布に関しては、両方のグループで最も頻繁に使用されたDESは、エベロリムス溶出ステントであった（6ヶ月DAPT群で53.5％対12ヶ月DAPT群で50.2％;P=。1). ゾタロリムス溶出ステントは28で使用された。8月のDAPTグループの6％対49.8％12月のグループ;それぞれResolute®とエンデバー®ブランドと一致します。 Biolimus溶出ステントは、12.7ヶ月のDAPT群の6％で使用された。

フォローアップのために失われた患者はおらず、治療遵守率はそれぞれ6ヶ月と12ヶ月のDAPT群で97％と95％であった。 これは、6ヶ月のDAPT群ではわずか3％が6ヶ月を超えて二重治療を延長し、12ヶ月のDAPT群ではわずか5％が最初の年を超えて二重治療を延長したことを意

12ヶ月のフォローアップでの臨床イベントを表3に示します。 主要エンドポイント（ハザード比=0.75、95％信頼区間、6ヶ月対12ヶ月DAPTの0.54-1.05）または考慮されたエンドポイントのいずれかのグループ間で有意差は観察されず、P=が得られた。001非劣等性のために。 6ヶ月および12ヶ月のDAPT群で同様の虚血イベントの発生率があっただけでなく、明確かつ明確なまたは可能性のある血栓症の発生率は、6ヶ月群で数値的に低かった（図2および3）。 主要な出血イベントは、数値的に12ヶ月のDAPT群でより頻繁であったが、6ヶ月のDAPT群と比較して有意に異ならなかった。 6ヶ月から12ヶ月の期間における臨床事象の発生率は、表4に示されており、患者はそれぞれ6ヶ月および12ヶ月のDAPT群でオフDAPT/オンDAPTであった。 この期間の群間に差は観察されなかった。

図2.

両群における明確なステント血栓症の累積発生率。 DAPT: 二重抗血小板療法。

(0.09MB）。

図3.

両群における明確なまたは可能性のあるステント血栓症の累積発生率。 DAPT、二重抗血小板療法。

(0.09MB）。

サブグループ解析では有意な相互作用は認められなかった。 注目すべきは、STセグメント上昇心筋梗塞の有無にかかわらず、6ヶ月のDAPT群の患者の15％および16.2％を構成した患者のサブグループでは、12ヶ月のDAPT群の16.2％で、主要エンドポイントはそれぞれ7.7％および8.1％で満たされていた（P=。8).

考察

本研究の結果は、選択された患者（DES治療患者の約40％を占める）では、虚血イベント率の観点から、6ヶ月のDAPTレジメンは12ヶ月のdaptレジメンと同程度に安全であると思われることを示唆している。

DESの使用は、冠動脈血管再建の繰り返しの必要性を有意に減少させる。 より新しい世代のDES、特にエベロリムス溶出ステントは、第一世代のDES、あるいはBMSと比較して血栓症率の低下と関連している。従って、ＤＥＳの使用のための主要な制限は、ＢＭＳ移植後の１ヶ月間のＤＡＰＴレジメンとは対照的に、より長期のＤＡＰＴレジメンの必要性に存在する。 長期DAPTはより高い出血の危険およびより大きい費用と関連付けられます。 これらの制限は、DESの使用に明らかな制限がないいくつかの設定では、患者の最大15％〜20％が、特に高齢者集団の中でDESの恩恵を受けていないように見える理

いくつかの試験では、3-6ヶ月の短い期間と12-24ヶ月の長い期間を比較しています。10-16最初の4試験のプール分析は、短い期間と長い期間の間に虚血性事象に有意差がないという証拠を発表したが、出血の発生率は長い期間で高かった。17短い対長いDAPT期間に対処する三つの追加の試験は、非常に最近発表されています。14-16セキュリティtrial14は、安定または不安定狭心症における第二世代DESで治療された低リスク患者1399人において、6ヶ月対12ヶ月のDAPTを比較した（経皮的冠動脈介入の適応としての梗塞は除外された）。 差は12ヶ月で臨床エンドポイントのいずれかのために観察されませんでした。 主な制限は、サンプルサイズ、低いプロトコルの遵守（34％の6ヶ月に割り当てられた患者の6ヶ月後にDAPTを継続）と解剖学的に低リスクの患者の包含で 斜体試験では、アセチルサリチル酸に対する非耐性を示した15人の1894人の患者を、Xience®の移植後6ヶ月対24ヶ月のDAPTに無作為化した。 ステント 出血合併症を含む臨床的エンドポイントのいずれについても差は認められなかった。 最後に、まだ公開されていないISAR-SAFE試験16は、6000人の患者を募集する予定でしたが、4000人の患者を含めると中断されました。 これらは、DESの移植後6ヶ月または12ヶ月のDAPTに無作為化された（89％の新世代）。 この場合も、いずれの有効性または安全性の評価項目においても差異は認められなかった。

しかし、これらの研究にはいくつかの制限があります。 臨床試験であるため、臨床代表性は限られており、プロトコルの遵守は不十分であり、10、14の第一世代のDESが使用され、10、11、16だけでなく、BMS、10のアセチルサリチル酸耐性が予備試験され、15およびbmsのそれに近い遅い内腔の損失を伴うゾタロリムス溶出ステントの最初のバージョンが広くまたは排他的に使用された。10,12,13

大規模なDAPT試験25では、DES移植後12ヶ月以上のDAPT期間が評価されました。 その研究では、経皮的冠動脈介入後に良好な12ヶ月の期間を有する患者は、その時点でのDAPTの中止またはDAPTの延長期間（最大30ヶ月）に無作為化された。 第一世代および第二世代のDESで治療された患者が含まれた。 長いDAPT期間（30ヶ月）は、心臓の有害事象の減少をもたらしたが、12ヶ月の期間と比較して出血の増加をもたらした。 しかし、DESタイプはエンドポイントの相互作用に達しました（パクリタキセル溶出ステントのハザード比=0.52、ハザード比=0。P=のeverolimus溶離ステントのための89。相互作用のための048）。

早期DAPT離脱後の血栓症リスクを評価する臨床レジストリも、レトロスペクティブデザインによって制限されています。8,9様々なバイアスが注目に値する,治療の撤退は、血栓症のリスクを慎重に検討した後に決定されている可能性があるとして. 短いDAPT期間を評価する現実世界の練習からの大規模な将来のレジストリの欠如があります。

最後に、短期DAPTレジメンの適用性を制限する重要な特徴は、不安定な冠動脈イベントの設定にある患者（今日では経皮的冠動脈介入を受けているほ18,19しかし、我々は、12ヶ月のレジメンが6ヶ月のレジメンと比較されたときに、この利益が維持されるかどうかはわかりません。 したがって、議論は開かれたままであり、現在の世代のDESを使用して適切に設計された前向き試験および/またはレジストリが保証されています。

これらの考慮事項に従って、我々は6ヶ月のDAPTレジメンを評価するこの多施設前向きESTROFA-DAPTレジストリを設計しようとしました。 包含基準は、主に安定した冠状動脈疾患を有する患者を組み込むために選択された。 不安定な患者については，不安定狭心症の患者のみを含み，心臓マーカーの上昇はなかった。 また、STセグメント上昇心筋梗塞または非STセグメント上昇心筋梗塞の患者には、BMSオプションを支持してDESの必要性を必ずしも排除しなかった出血リスクが含まれていた。 いくつかの病院内出血リスクスコアは、ACS患者で使用するために利用可能ですが、これらのアルゴリズムは、長期DAPTの設定で出血リスクを予測するた したがって、この決定は、再狭窄と出血リスクとのバランスを考慮するために、研究者の裁量に委ねられた。 手順については、左主冠動脈病変のステントを有する患者だけでなく、2ステント戦略で治療分岐または3以上のステントを必要とする患者は、これらのケースでステント血栓症のリスクがかなり高いことを考慮して除外された10。

一連の6ヶ月対12ヶ月のDAPTコホートの結果を効果的に比較できるようにするために、ESTROFA-2研究データベースの12ヶ月のDAPTコホートを利用しました。22この以前に公開されたレジストリには、第二世代のDESで治療された4768人の前向き登録患者が含まれており、そのうち4354人（91％）は、その時点で既存のガイ

これらのレジストリから同等の一連の患者を得るために、二つのステップに従った。 最初に、ESTROFA-DAPTからの除外基準を提示するESTROFA-2の患者は除外された（具体的には、左主冠動脈病変を治療した患者、2つのステントで治療された分岐、3つ以上のステントを移植した患者、および後期DES血栓症の既往歴を有する患者）。 次に，傾向スコアマッチングプロセスを行った。

最後に、すべての臨床的および手続き的特徴にわたる2つの同等のグループが転帰分析に含まれた。 エベロリムス溶出ステントについては，非第一世代ＤＥＳのみが同様の割合で両レジストリに含まれていた。 しかし、ゾタロリムス溶出ステントモデルは異なり、Endeavor®は12ヶ月のDAPT（ESTROFA-2）で使用され、Resolute®は6ヶ月のDAPT（ESTROFA-DAPT）で使用されました。 ゾタロリムス溶出ステントの最初のバージョンであるエンデバー®ステントは、BMS（0.6mm）のそれに近い後期内腔の損失を示したのに対し、Resolute®ステントは約0.15mmの後期内腔の損失を示した。12,13したがって、この差動因子は6ヶ月のDAPTグループの結果に悪影響を及ぼした可能性がありますが、これはそうではないようです。 したがって、この違いは、6ヶ月のDAPTアプローチの結果をサポートしています。

制限

私たちの研究の重要な制限は、ランダム化の欠如です。 レジストリは、傾向スコアなどの一致した分析による慎重な統計的調整後に、常に説明されていない既知および未知の交絡因子に二次的なバイアス

それにもかかわらず、無作為化試験は治療を比較するための最も適切な設計であるが、コスト制限サンプルサイズ、除外基準を超えた制限的な包含、非依存的な研究、または”完全な実際の”患者管理とフォローアップなど、無作為化試験のよく認識された注意点を考えると、レジストリは依然として重要な知識と情報源である。

第二の制限は、様々なサブグループ、特にACSサブグループのサンプルサイズが比較的小さいことであり、これらの設定における短期的なDAPTの安全性に関する確 別の制限は、患者選択の性質である。 “方法”に記載されているように、研究は主に安全性を駆動しました。 DAPTの12ヶ月後に実証された利益を持つそれらのサブグループ（高い出血リスクのないACS患者）18,19と血栓症のリスクが高く、試験でより長いDAPTの利益の傾向を示すものは、体系的に除外された。10

重要な考慮事項は、両方の登録簿で募集期間が異なることである。 しかし、この時間差の潜在的な影響は、以下の要因によって減衰されている可能性があります：a）新世代のDESのみが両方のレジストリに使用された;b）クロピドグレルで治療された患者のみが分析に含まれていた。 より最近のESTROFA-DAPTレジストリでは、患者は、包含基準（安定した臨床条件下またはACS後であるが、中程度に高い出血リスクを有する患者）に基づいて、プロトコ; c)両方のレジストリの方法論は、前述の”方法”のセクションで述べたように、かなり似ていました。

結論

新世代DESの移植後の6ヶ月のDAPT期間は、この多施設研究で評価された臨床および血管造影のコンテキスト内で12ヶ月のdaptレジメンに非inferior

資金調達

この研究は、スペイン心臓学会のWebベースの症例報告フォーム（CRF）のためのスペイン介入心臓病ワーキンググループによって資金提供されました。

利益相反

いずれも宣言されていません。