4.4特別な警告と使用上の注意
ホルモン補充療法（HRT）の利点とリスクは、治療が継続するにつれてリスクの出現を考慮する プロゲストゲンの有無にかかわらずエストロゲンは最も低く有効な線量でそして個々の女性のための処置の目的そして危険に一貫した最も短い持続
Climaraによる治療を開始する前に、徹底的な一般的な医学的および婦人科的検査（乳房およびPap-スミアを含む）を行い、妊娠を除外する必要があります。 予防措置として、治療中に約12ヶ月の間隔で制御検査を行うべきである。
該当する場合、避妊は非ホルモン法（リズム法および温度法を除く）で実施されるべきである。
エストロゲンおよびエストロゲン/プロゲストゲン療法は、心筋梗塞および脳卒中などの心血管事象、ならびに静脈血栓症および肺塞栓症（静脈血栓塞栓症またはVTE）のリスク増加と関連している。 もしこれらのうちのどれかが起こるか、または疑われれば、エストロゲンはすぐに中断されるべきです。
動脈血管疾患（例：高血圧、糖尿病、タバコ使用、高コレステロール血症および肥満）および／または静脈血栓塞栓症（例：静脈血栓塞栓症）の危険因子 vte、肥満および全身性エリテマトーデスの個人的な歴史か家族歴）は適切に管理されるべきです。
A.冠状動脈性心疾患および脳卒中。
Women’s Health Initiative(WHI)研究のエストロゲン単独サブスタディでは、プラセボを投与された女性と比較して、1日あたり0.625mgの共役エストロゲンを投与された女性では、脳卒中のリスクが増加していることが観察された(10,000人の女性年あたり44vs32)。 リスクの増加は1年目に観察され、持続した（セクション5.1薬力学的特性、臨床試験を参照）。
WHIのestrogen plus progestogen substudyでは、1日あたり0.625mgの共役エストロゲンと2.5mgの酢酸メドロキシプロゲステロン（CE/MPA）を投与された女性では、プラセボを投与された女性と比較して、冠状動脈性心疾患（CHD）イベント（非致死性心筋梗塞およびCHD死亡と定義される）のリスクが増加したことが観察された（10,000人の女性年あたり37対30）。 リスクの増加は一年目に観察され、持続した。
WHIの同じエストロゲンプラスプロゲストゲンサブスタディにおいて、CE/MPAを投与された女性では、プラセボを投与された女性と比較して脳卒中のリスクが増加したことが観察された(10,000人の女性年あたり29対21)。 リスクの増加は最初の年後に観察され、持続した。
文書化された心臓病（n=2,763、平均年齢66.7歳）を有する閉経後女性において、心血管疾患の二次予防の対照臨床試験（心臓およびエストロゲン/プロゲスチン置換研究、HERS）0.625mg共役エストロゲン+2を用いた治療。一日あたりの5mgのmedroxyprogesteroneのアセテートは心血管の利点を示さなかった。 4.1年の平均フォローアップの間に、0.625mgの結合させたエストロゲンと2.5mgのmedroxyprogesteroneのアセテートと処置は確立された冠状心臓病のpostmenopausal女性のCHDのでき事の全面的 0.625mgの結合させたエストロゲンと2.5mgのmedroxyprogesteroneのアセテートによって扱われるグループに1年の偽薬のグループの、ないそれに続く年の間により多くのCHD 元の彼女の試験から二千三百二十一女性は、彼女のオープンラベルの拡張に参加することに合意しました,彼女のII.彼女のIIの平均フォローアップは、追加の2.7年でした,全体的な合計6.8年. CHDのでき事の率は2.5mg medroxyprogesteroneのアセテートのグループと0.625mg共役させたエストロゲンおよび彼女の偽薬のグループ、彼女のIIおよび全面的の女性間で対等
B.静脈血栓塞栓症（VTE）。
Women’s Health Initiative(WHI)研究のエストロゲン単独サブスタディでは、0.625mgの結合エストロゲンを投与された女性では、プラセボと比較して深部静脈血栓症のリスクが増加していることが観察された(10,000人の女性年あたり21対15)。 VTEリスクの増加は、最初の年の間に観察された（セクション5.1薬力学的特性、臨床試験を参照）。
WHIのestrogen plus progestogen substudyでは、深部静脈血栓症および肺塞栓症を含むVTEの2倍の割合が、0.625mgの共役エストロゲンplus2を投与された女性で観察された。偽薬を受け取っている女性と比較される5mgのmedroxyprogesteroneのアセテート。 VTEの率は偽薬のグループの10,000の女性年ごとの16と比較される0.625mgの結合させたエストロゲンと2.5mgのmedroxyprogesteroneのアセテートのグループの10,000の女性年ごとの34 ＶＴＥリスクの増加は初年度に観察され，持続した。
一般に認識されているVTEの危険因子には、個人歴、家族歴（比較的早い年齢での直接の親戚におけるVTEの発生は遺伝的素因を示す可能性がある）、および重 VTEのリスクも年齢とともに増加します。 Vteにおける静脈瘤の可能性のある役割についてのコンセンサスはない。
vteのリスクは、長期の固定化、大規模な選択的または外傷後の手術、または大規模な外傷により一時的に増加する可能性がある。
可能であれば、血栓塞栓症のリスクの増加に関連するタイプの手術の少なくとも4〜6週間前、または長期の固定化期間中にエストロゲンを中止すべきである。
血栓性事象の症状またはその疑いがある場合は、直ちに治療を中止する必要があります。
血栓症の相乗的リスクが増加する可能性は、危険因子の組み合わせを有するか、または個々の危険因子の重症度がより高い女性で考慮されるべきで このリスクの増加は、要因の単純な累積リスクよりも大きい可能性があります。 Hrtは否定的な危険/利点の査定の場合には規定されるべきではないです。
悪性新生物。
子宮が無傷の女性には、反対のないエストロゲンの使用が、子宮内膜がんのリスク増加と関連している。 そのままな子宮を持つ反対されていないエストロゲンのユーザー間の報告されたendometrial癌の危険はnonusersのより大きい約2から12倍で処置の持続期間とエ ほとんどの研究では、エストロゲンの使用に関連する有意なリスクの増加は1年未満ではないことが示されています。 最も大きい危険は5から10年間または多く15から24折目の高められた危険の延長された使用と、関連付けられて現われ、エストロゲン療法が中断された後この危険は少なくとも8から15年間持続するために示されていました。
エストロゲン/プロゲストゲンの組合せを取っているすべての女性の臨床監視は重要です。 示されたときendometrial見本抽出を含む十分な診断手段は、診断されていない耐久性があるか繰り返しの異常な腟出血のすべてのケースの敵意を除外するた 同等のエストロゲンの線量の総合的なエストロゲンより別のendometrial危険のプロフィールで自然なエストロゲンの結果の使用という証拠がありません。 閉経後のエストロゲン療法にプロゲストゲンを加えることは、子宮内膜癌の前駆体であり得る子宮内膜過形成のリスクを低減することが示され
女性が子宮摘出術を受けていない場合のプロゲストゲンの追加。
エストロゲン投与のサイクルの10日以上、または連続レジメンにおけるエストロゲンと毎日のためのプロゲストゲンの添加に関する研究は、エ 子宮内膜過形成は、子宮内膜癌の前駆体であり得る。
しかし、エストロゲン単独のレジメンと比較して、エストロゲンとプロゲストゲンの使用に関連する可能性のあるリスクがある。 これらはリポ蛋白質の新陳代謝に対する乳癌の可能な高められた危険、悪影響を含んでいます（例えばHDLを下げ、LDLを上げて下さい）および耐糖能の減損。
B.乳がん。
いくつかの研究では、閉経後の女性によるエストロゲンおよびプロゲストゲンの使用が乳がんのリスクを高めることが報告されている。 この問題についての情報を提供する最も重要な無作為化臨床試験は、エストロゲンとプロゲストゲンの女性の健康イニシアチブ（WHI）試験です（セクション5.1薬力学的特性、臨床試験を参照）。 観察研究の結果は、一般的にWHI臨床試験の結果と一致しています。
5.6年の平均追跡調査の後、WHI試験は、エストロゲンとプロゲストゲンを摂取した女性における乳がんのリスク増加を報告した。 観察調査はまた数年の使用後にエストロゲン/プロゲストゲンの組合せ療法のための高められた危険およびエストロゲン単独療法のためのより小さ 両方の所見について、過剰リスクは使用期間とともに増加し、治療を停止した後約五年にわたってベースラインに戻るように見えた（観察研究のみが停 これらの調査では、乳癌の危険はエストロゲン単独療法と比べてエストロゲン/プロゲストゲンの組合せ療法とより大きく、より早く明白に、なりま 但し、これらの調査は異なったエストロゲン間のまたは管理の異なったエストロゲン/プロゲストゲンの組合せ、線量またはルート間の乳癌の危険の
エストロゲンとプロゲストゲンのWHI試験では、女性の26％がエストロゲン単独および/またはエストロゲン/プロゲストゲン併用ホルモン療法の以前の使用を報告した。 臨床試験中の5.6年の平均フォローアップ後、浸潤性乳癌の全体的な相対リスクは1.24であった（95％信頼区間1.01-1。54）、および全面的な絶対危険は偽薬と比較されるプロゲストゲンとエストロゲンのための41対33のケース10,000人の女性年ごとの、でした。 ホルモン療法の前の使用を報告した女性の間で、侵略的な乳癌の相対的な危険は1.86であり、絶対危険は偽薬と比較されるプロゲストゲンとエストロゲンのための10,000人の女性年ごとの46対25のケース、でした。 ホルモン療法の前の使用を報告しなかった女性の間で、侵略的な乳癌の相対的な危険は1.09であり、絶対危険は偽薬と比較されるプロゲストゲンとエストロゲンのための10,000人の女性年ごとの40対36のケースでした。 WHI試験では、浸潤性乳癌はプラセボ群と比較してエストロゲンとプロゲストゲン群でより高度な段階でより大きく、診断された。 転移性疾患は稀で，両群間に明らかな差はなかった。 組織学的サブタイプ，グレードおよびホルモン受容体の状態などの他の予後因子は群間で差はなかった。
欧州での観測的な百万人の女性研究では、現在のエストロゲン単独またはエストロゲンとプロゲストゲンの使用者の間で乳がんによる死亡リスクが増加したことが報告されているが、WHIのエストロゲンとプロゲストゲンのサブスタディでは、平均フォローアップ5.6年で乳がん死亡率に影響を及ぼさなかった。
エストロゲンとプロゲストゲンの使用は、さらなる評価を必要とする異常なマンモグラムの増加をもたらすことが報告されている。 すべての女性は、毎年の乳房検査を実施し、毎月の乳房自己検査を行う必要があります。 さらに、マンモグラフィーの検査は忍耐強い年齢、危険率および前のマンモグラムの結果に基づいて予定されるべきです。
C.肝腫瘍。
稀には良性であり、稀にはクリマラに含まれるようなホルモン物質を使用した後に、孤立した症例では生命を脅かす腹腔内出血に至る悪性肝腫瘍が観察されている。 重度の上腹部の愁訴、肝臓の拡大または腹腔内出血の徴候が発生した場合、肝腫瘍を鑑別診断の考慮事項に含める必要があります。
whiのサブスタディであるestrogen alone Women’s Health Initiative Memory Study(WHIMS)では、65歳から79歳の2,947人の子宮摘出女性の集団が、0.625mgの共役エストロゲンまたはプラセボに無作為化された。 プロゲストゲンの気まぐれのsubstudyとエストロゲンでは、4,532人のpostmenopausal女性の人口65から79年は0.625mgの結合されたエストロゲンと2.5mgのmedroxyprogesteroneのアセテートか偽薬に無作為化されました。
エストロゲン単独サブスタディでは、平均5のフォローアップ後。2年、エストロゲン単独のグループの28人の女性および偽薬のグループの19人の女性はありそうな痴呆と診断されました。 0.625mgの共役エストロゲン単独対プラセボの認知症の可能性のある相対リスクは1.49（95％CI0.83～2.66）であった。 偽薬対単独で0.625mgの結合させたエストロゲンのためのありそうな痴呆の絶対危険は37対25のケース10,000の女性年ごとでした。
estrogen plus progestogen substudyでは、4年間の平均フォローアップ後、estrogen plus progestogen群の40人の女性とプラセボ群の21人の女性が認知症の可能性があると診断された。 プラセボに対するエストロゲンとプロゲストゲンの認知症の可能性のある相対リスクは2.05であった（95％CI1.21-3.48）。 偽薬対2.5mgのmedroxyprogesteroneのアセテートと0.625mgの結合させたエストロゲンのためのありそうな痴呆の絶対危険は45対22のケース10,000人の女性年ごとのでした。
両方のサブスタディは65歳から79歳の女性で行われたため、これらの所見が閉経後の若い女性に当てはまるかどうかは不明である（箱入り警告を参照、4.4項の特別な警告および使用上の注意、高齢者への使用を参照）。
胆嚢疾患。
エストロゲンを投与された閉経後の女性において、手術を必要とする胆嚢疾患のリスクが2～4倍増加していることが報告されている。
高カルシウム血症。
エストロゲンの管理は乳癌および骨のmetastasesの患者の厳しいhypercalcemiaの原因となるかもしれません。 高カルシウム血症が発生した場合は、薬物の使用を中止し、血清カルシウムレベルを低下させるための適切な措置を講じる必要があります。
視覚異常。
エストロゲンを投与された患者では網膜血管血栓症が報告されている。 視力の突然の部分的または完全な損失、またはproptosis、複視または片頭痛の突然の発症がある場合は、検査保留中の投薬を中止してください。 検査で乳頭浮腫または網膜血管病変が明らかになった場合は、エストロゲンを中止する必要があります。
一般的な注意事項。
a.血圧が上昇しました。
少数の症例報告では、血圧の大幅な上昇はエストロゲンに対する特異的な反応に起因している。 大規模な無作為化プラセボ対照臨床試験では、血圧に対するエストロゲン療法の一般化された効果は見られなかった。 しかし、個々の症例において持続した場合、hrtの使用中に臨床的に有意な高血圧が発症し、HRTを撤回することが考慮され得る。 血圧はエストロゲンの使用の間に定期的に監視されるべきです。
b.高トリグリセリド血症。
既存の高トリグリセリド血症の患者では、エストロゲン療法は膵臓炎および他の複雑化の原因となる血しょうトリグリセリドの上昇と関連付け
C.甲状腺機能低下症。
エストロゲンの管理は高められた甲状腺剤の結合のグロブリン(TBG)のレベルをもたらします。 従って正常な甲状腺剤機能の患者はより多くの甲状腺ホルモンの作成によって高められたTBGを補うことができま正常範囲の自由なT4およびT3 またエストロゲンを受け取っている甲状腺ホルモン補充療法に依存している患者は彼らの甲状腺剤の取り替え療法の高められた線量を要求す これらの患者は、自由な甲状腺ホルモンレベルを許容範囲内に維持するために、甲状腺機能を監視する必要があります。
d.体液貯留。
エストロゲンはある程度の体液貯留を引き起こす可能性があるため、心臓や腎臓の機能不全など、この因子の影響を受ける可能性のある状態の患者は、エストロゲンが処方される際には注意深い観察が必要である。
E.低カルシウム血症。
エストロゲンは、重度の低カルシウム血症の人には注意して使用する必要があります。
F.卵巣癌。
卵巣がんは乳がんよりも流行していません。 52件の疫学研究のメタアナリシスでは、エストロゲンのみを使用した場合、卵巣がんと診断されるリスクは、hrtを使用したことのない女性と比較して、hrtを併用した場合にわずかに増加することが報告されている（前向き研究：RR1.20、95％CI1.15-1.26、すべての研究を併用した場合：rr1.14、95％CI1.10-1.19）。 現在HRTを使用している女性では、卵巣癌のリスクがさらに増加した（RR1.43、95％CI1.31-1.56）。 50歳から54歳までの女性の場合、5年間のHRTを服用すると、1人あたり2000人のケースが発生します。 HRTを服用していない50〜54歳の女性では、2000年に約2人の女性が5年間にわたって卵巣癌と診断されます。
これらの関連はWHIには示されていなかった。
さらに、曝露期間の影響は一貫して示されていないが、長期使用（数年）に関連するリスクがある可能性がある。
子宮内膜症はエストロゲン療法の投与により悪化する可能性がある。 これが発生した場合は、治療の中止をお勧めします。
エストロゲン療法は、喘息、糖尿病、てんかん、片頭痛、ポルフィリン症、全身性エリテマトーデスおよび肝血管腫の悪化を引き起こす可能性があり、これらの状態の患者には注意して使用すべきである。 子宮筋腫は、エストロゲンの影響下でサイズが増加する可能性があります。 これが観察された場合は、治療を中止する必要があります。
遺伝性血管性浮腫を有する女性では、外因性エストロゲンが血管性浮腫の症状を誘発または悪化させる可能性がある。
i.その他の条件および製品固有の注意事項。
プロラクチノーマの疑いがある場合、これは治療を開始する前に除外されるべきである。
Climaraの使用中に不規則な出血が繰り返し発生した場合、または治療フリー週間での出血が異常に多い場合は、徹底的な鑑別診断の明確化が不可欠です。
肝斑が時折発生することがあり、特に肝斑の既往のある女性では特に発生することがある。 肝斑の傾向がある女性は、htを服用している間に太陽や紫外線への暴露を避けるべきです。
繰り返し持続的な皮膚刺激がある場合（例えば、 適用部位の持続性紅斑または掻痒）適用部位が指示通りに定期的に変更されていても、経皮治療の中止を検討すべきである。
接触感作はすべての局所薬物適用で起こることが知られている。 パッチの任意の成分への接触感作は非常にまれであるが、それを発症する患者は、その後の原因物質への曝露により重度の過敏反応が起こる可能性があることを警告されるべきである。
静脈瘤、耳硬化症、多発性硬化症、テタニー、舞踏病、心不全、腎臓または肝機能の障害を有する患者には、密接な医学的監督が必要である。 胸のfibrocystic病気の患者および乳癌を持っていた最初程度の親類を持つ患者はまた近い監督を要求し、胸の自己の検査で指示されるべきです。 このような腫瘍の大きさは、エストロゲン療法の下で増加する可能性があるので、子宮平滑筋の良性腫瘍を有する患者にも同じことが適用される。 それは利点が各女性のための危険に対して重量を量られるべきである長期使用で推薦されます。
即時中止の理由。
偏頭痛の初めての発生または異常に重度の頭痛のより頻繁な発生、突然の知覚障害（例えば、視力または聴覚の障害）、血栓性静脈炎または血栓塞栓症の最初の徴候（例えば、脚の異常な痛みまたは腫れ、明らかな理由もなく呼吸または咳の痛みを刺す）、急性動脈血栓塞栓症（例えば、 心筋梗塞、脳卒中）、胸の痛みや圧迫感、保留中の操作（六週間前）、固定（例えば、事故後）、黄疸の発症、肝炎の発症、全身のかゆみ、てんかん発作の増加、血圧の有意な上昇、妊娠。
肝臓の減損の使用。
エストロゲンは、肝機能障害を有する患者では代謝が不十分である可能性がある。 過去のエストロゲンの使用または妊娠と関連付けられるcholestatic黄疸の歴史の患者のために注意は運動し、再発の場合には、薬物は中断されるべきです。
高齢者に使用します。
女性の健康イニシアチブ（WHI）研究のエストロゲン単独サブスタディの被験者の総数のうち、46％（n=4,943）は65歳以上であり、7.1％（n=767）は75歳以上であった。 75歳以上の女性と比較して、75歳未満の女性における脳卒中の相対リスク（共役エストロゲン（CE）対プラセボ）が高かった。
Women’s Health Initiative Memory Study(WHIMS)のエストロゲン単独サブスタディでは、WHIのサブスタディで、65歳から79歳の2,947人の子宮摘出女性の人口をCE(0.625mg)またはプラセボに無作為化した。 エストロゲン単独群では、5.2年の平均フォローアップ後、認知症の可能性のある相対リスク（CE対プラセボ）は1.49（95％CI0.83-2.66）であった。
女性の健康イニシアチブ研究のエストロゲンとプロゲストゲンsubstudyの被験者の総数のうち、44％（n=7,320）は65歳以上であり、6.6％（n=1,095）は75歳以上であった。 75歳以上の女性では、75歳未満の女性と比較して、脳卒中および浸潤性乳がんの相対リスク（CE/MPA対プラセボ）が高かった。
WHIMSのestrogen plus progestogen substudyでは、65〜79歳の閉経後女性4,532人の集団がCE/MPA（0.625mg/2.5mg）またはプラセボに無作為化された。 エストロゲンプラスプロゲストゲン群では、4年間の平均フォローアップ後、認知症の可能性のある相対リスク（CE/MPA対プラセボ）は2.05（95％CI1.21-3.48）であった。
CEまたはCE/MPAを投与された女性の事象をプラセボ投与された女性と比較してプールすると、認知症の可能性のある全体的な相対リスクは1.76（95％CI1.19-2.60） 両方のサブスタディは65歳から79歳の女性で行われたため、これらの所見が閉経後の若い女性に適用されるかどうかは不明である（箱入り警告を参照;4.4項の特別な警告と使用上の注意、認知症を参照）。
承認された適応症の有効性については、エストロゲンを利用した研究に関与する高齢患者の数が十分ではなく、65歳以上の患者がエストロゲンに対する反応において若年者と異なるかどうかを判断する。
データなし。
実験室試験への影響。
性ステロイドの使用は、肝臓、甲状腺、副腎および腎機能の生化学的パラメータ、（キャリア）タンパク質の血漿レベルなど、特定の実験室試験の結果に影響 コルチコステロイド結合グロブリンおよび脂質/リポタンパク質画分、炭水化物代謝のパラメータおよび凝固および線維素溶解のパラメータ。 変更は通常正常な実験室の範囲の内に残ります。