重症または重症の複雑なクロストリジウム-ディフィシル感染症の小児の正確な分類を妨げる

Abstract

重症および重症の複雑なクロストリジウム-ディフィシル感染症(SCDI|SCCDI)は、小児コホートにおいて遡及的に評価された。 基礎となる病状および付随する医学療法は、現在のCDI重症度の定義を使用して、SCDI/SCCDIを有する小児の正確な分類を排除する。 小児における改訂されたCDI定義は、より客観的で、年齢に適した、およびcdi特異的な重症度のマーカーに焦点を当てるべきである。

はじめに

小児クロストリジウム-ディフィシル感染（CDI）の頻度が増加している。 CDIの重大度が大人で増加したが、厳しいCDI（SCDI）および厳しい複雑なCDI（SCCDI）は子供で比較的まれです。 SCDIおよびSCCDIの標準的な定義は利用可能ですが、これらのガイドラインの著者は、予測値の最適でない検証を伴う専門家の意見に基づいていることを認 その結果、SCDIおよびSCCDIの定義は小児研究によって異なります。 小児ＣＤＩ重症度の種々の実験室および臨床マーカーの差別的価値が低いことが単一のセンターで報告された。 我々は、小児におけるCDI重症度の潜在的な誤分類につながる共通のテーマを特定するために、私たちの機関でSCDIとSCCDIのケースを検討しました。

METHODS

Ann&Robert H.Lurie Children’s Hospital of ChicagoにおけるCDIの分子疫学調査およびレトロスペクティブコホート研究と併せて、December9,2012とDecember8,2013の間に診断された小児CDIの重症度を評価した。 機関審査委員会はインフォームドコンセントを放棄した。 C difficile毒素B遺伝子ポリメラーゼ連鎖反応によって陽性をテストした未形成の便を持っていた患者≥12ヶ月は、電子感染監視ツールを介して同定されました。 臨床データおよび人口統計データは、電子カルテから手動で抽出された。 患者は、下痢またはイレウス、医療提供者または病院感染管理担当者によって文書化されたCDI、および/またはCDI治療を受けた場合に含まれた。 ＣＤＩ症例から保存した便標本を嫌気培養し，ｃディフィシル分離株を制限エンドヌクレアーゼ分析（ＲＥＡ）によりタイプした。

公表されたガイドラインに従って、SCDI患者は以下のいずれかを有していた: (1)末梢白血球(WBC)カウント>15 000細胞/μ lまたは(2)血清クレアチニン≥1.5倍の前病期レベル。 SCCDIの定義は、Khannaらに由来し、その基準は、アメリカ感染症学会（IDSA）またはアメリカ医療疫学協会（SHEA）によって承認された2つの出版物から統合された。 彼らの感染は、次のいずれかに関連付けられていた場合、患者はSCCDIを持っていた：（1）敗血症;（2）低血圧（昇圧サポートを必要とする）;（3）イレウス（放射線または臨床診断）;（4）; （6）集中治療室（ICU）の転送または入院の必要性;（7）CDI関連合併症（例えば、メガコロン、穿孔、難治性大腸炎）のための手術;または（8）死亡。 ＳＣＤＩおよびＳＣＣＤＩの率は、総ＣＤＩ症例の割合として計算された。

結果

2012年12月9日から2013年12月8日の間に、包含基準を満たす189件のCDI症例が145人の患者で発生した。 これらのうち、17（9％）SCDIsは16人の患者の間で発生し、16のSCDI症例はWBC>15 000細胞/μ l（中央値、19 000;範囲、15 100-34 000）であり、1はクレアチニン上昇していた。 白血球増加症を有する16人のSCDI患者の31％は、WBC上昇の代替病因を有していた可能性が高い（表1;コルチコステロイドの同時受領;同時に自発的な細菌性腹膜炎と診断された;およびWBC16 000細胞/μ lを有する1歳の患者）。 SCDI基準を満たさなかった172例のうち、24（14％）は、その基礎となる病状（化学療法関連、免疫抑制薬関連、および原発性免疫不全）に関連した好中球減少であった。 これらの24人の好中球減少患者のうち、1人（4％）がSCCDIの基準を満たしていた。 SCDIsの初期治療には、メトロニダゾール単独（n=13）、バンコマイシン単独（n=2）、メトロニダゾールとバンコマイシンの両方（n=2）が含まれていた。 メトロニダゾールを受けたある患者は治療に反応せず、バンコマイシンに切り替えられたが、改善もなかった。

189CDI症例のうち、8(4%)SCCDIsは8人の患者の間で発生しました。 ＳＣＣＤＩ患者の一人は白血球増加症を有し，ＳＣＤＩの定義も満たしていた。 四つ（50％）SCCDIケースは、イレウスのx線写真の証拠を持っていた、と5（63％）は、小児ICU（PICU）に入院しました。 SCCDIを有するすべての患者は、腸閉塞またはPICU入院の必要性を引き起こす可能性のある根底にある病状を有していた（表1および2）。 SCCDIsの初期治療には、メトロニダゾール単独（n=5）、バンコマイシン単独（n=2）、およびなし（n=1）が含まれていた。 すべての患者は治療に反応した。

スツールは、それぞれ12の17（71％）と7の8（88％）SCDIとSCCDIケースで培養のために利用可能であった。 クロストリジウムディフィシル10(83%)SCDIケースから便から単離され、REAグループは次のようにあった:A(n=2)、AH(n=1)、AL(n=1)、DH(n=3)、および非特異的(3)。 クロストリジウム-ディフィシルは、REAグループが表2に記載されている6の8（86％）SCCDIケースから便から単離された。

ディスカッション

我々の調査結果は、基礎となる病状および付随する医療療法が、現在のCDI重症度の定義を使用してSCDIおよびSCCDIを有する小児の正確な分類を排除することを示唆している。 この研究は、その比較的小さなサンプルサイズとレトロスペクティブデザインによって制限されているが、我々はCDIを持つ子供の臨床管理を導くため 小児におけるSCDIおよびSCCDIの臨床および分子疫学の調査を導くためには、CDI重症度のより信頼性の高い定義も必要である。

我々のコホートにおけるSCDIおよびSCCDIの頻度はそれぞれ9％および4％であり、これはSCDIおよびSCCDIの同様の定義を用いた他の多施設および単一施設および小児研究と非常に類似している。 異なるSCDI定義を使用したKimらは、小児病院におけるSCDIの実質的に大きな割合（59％）を報告した。 C difficile株BI/NAP1/027の有病率は、他の小児研究では11％-35％であった。 成人におけるCDI重症度の増加に関連するBI/NAP1/027は、私たちの全体の145患者コホートにおける唯一の患者から単離され、この患者はSCDIまたはSCCDIの基準を満た Tschudin-Sutterらによって報告されたものと同様に、SCDIおよびSCCDIは、我々のコホートにおいてほぼ完全に相互に排他的であった。 SCCDIを有する1人の患者のみがSCDIの基準を満たしており、WBCがわずか15 100細胞/μ lであった6歳の患者は、麻薬の同時受領と関連している可能性が高いイレウスを有していた。

小児および成人のSCDIの現在のSHEA/IDSA定義では、検査所見のみを使用しています。 しかし、幼児は通常、15,000細胞/μ lを超えるWBC数を有する。 特に、平均正常ＷＢＣの９ ５％信頼区間には、５歳未満の小児における１ ５ ０ ０ ０細胞／μ Ｌが含まれる。 本研究では、SCDI患者の約三分の一は、このような併用コルチコステロイド使用や共存細菌感染などの白血球増加症のための別の潜在的な理由を持って さらに、私たちのコホートのかなりの割合を占めていた好中球減少症の小児は、WBC数の変化に基づいてSCDIについて確実に評価することはできません。 この結果は、血液悪性腫瘍を有する成人患者で以前に報告された結果と同様である。

SCDIと同様に、SCCDIを持つ子供はしばしばSCCDI分類に寄与する可能性のある付随する医学的問題を抱えていました。 例えば、イレウスを有するすべての患者は、根底にある病状を有していたか、またはイレウスに寄与する可能性の高い投薬を受けていた。 本研究におけるSCCDIの小児では、毒性メガコロン、穿孔、敗血症、手術の必要性、または死亡など、CDIに起因する特に重要または客観的な合併症はなかった。 代わりに、SCCDIを有するほとんどの患者は、CDI診断時にPICUへの入院のためにそのように分類された。 これらの3人の患者のうち5人では、PICU入院は、CDI（心不全、低酸素症、または精神状態の変化）とは無関係であったが、新しいCDI診断と付随する患者の基礎と SCCDIを有するPICUに入院した他の2人の患者の根底にある病状は、胃腸愁訴（慢性肝不全の患者の胃腸出血）または医学的複雑さ（複数の先天性異常を有する医学的に複雑な1歳の子供の脱水および電解質の変化）に寄与した可能性が高い。

SCDI患者の12％のみが、shea/IDSAガイドラインで推奨されているバンコマイシン単独療法を受けました。 メトロニダゾールを投与されたＳＣＤＩ患者は治療に反応せず，バンコマイシンに切り替えたが，改善はなかった。 この発見は、特にこの1歳の患者が入院せず、CDI関連の合併症を発症しなかったため、下痢の別の原因とともにC difficileによる植民地化を示唆している可能性 同様に、ＳＣＣＤＩ患者は、推奨されるように、バンコマイシンおよびメトロニダゾール静脈内併用療法を受けなかった。 治療ガイドラインから逸脱した理由は不明ですが、臨床医はこれらのガイドラインを認識していないか、成人患者にのみ適用されると考えている あるいは、SCDIおよびSCCDIの現在の分類は、小児の病気の重症度を過大評価する可能性が高い。 Sammonsらは、小児におけるSCDIの管理における一貫性を改善する機会を報告しており、我々の知見はこの観察を支持している。

結論

結論として、SCDIとSCCDIは小児では珍しく、将来の検証を欠いている現在のSCDIとSCCDIの定義は、小児では特に悪い予測値を持っています。 我々の調査結果は、現在の定義を使用してSCDIまたはSCCDIを有する小児患者の分類は、最も頻繁にCDIの重症度ではなく、子供の根本的な医療の複雑さを反映していることを示唆している。 CDIの重症度の定義を最適化することは、C difficile株の種類と疾患の重症度との関係をよりよく理解し、小児におけるSCDIおよびSCCDIの治療法の比較有効性研究 小児における改訂されたCDI定義は、より客観的でCDI特異的な重症度のマーカーに焦点を当てるべきである。 小児におけるCDI重症度の定義を改善するための戦略には、小児特有の検査基準、特に好中球減少患者のSCDIの症状ベースの基準の組み込みが含まれてい; そして正確にCDIへのICUの入場のための特定の徴候、検査所見および必要性を帰因させるための指導。

謝辞

財政支援。 この研究は、Thrasher Research Fund（Early Career Award no.11854）およびMerck Sharp&Dohme Corp.（Merck調査官研究プログラムno.50366）からの助成金によって支援されました。

利益相反の可能性があります。 すべての著者：報告された競合はありません。

L.K.K.はAlereから実験室アッセイを受けたと報告している。 D.N.G. Sanofi Pasteur、Actelion、Merck、およびRebiotixの取締役であり、SummitとViropharmaのために相談した報告書。 D.N.G.はViropharma/Shireに認可されるパテントを握る。